Abstract

Fundo

acúmulo de evidências sugerem que mães contra homólogo decapentaplégico 7 (SMAD7) polimorfismo rs12953717 pode estar relacionado ao risco de câncer. No entanto, achados epidemiológicos têm sido inconsistentes. Nós, portanto, realizaram uma meta-análise para esclarecer a associação entre o polimorfismo rs12953717 SMAD7 eo risco de câncer.

Métodos

Uma pesquisa abrangente foi realizado para identificar todos os estudos elegíveis de SMAD7 polimorfismo rs12953717 eo risco de câncer . Utilizou-se odds ratio (OR) para avaliar a força da associação, e os intervalos de confiança de 95% (IC) para dar um sentido da precisão da estimativa. Heterogeneidade, viés de publicação e análise de sensibilidade também foram exploradas.

Resultados

Um total de 14 estudos de caso-controle, incluindo 16928 casos e 14781 controles, foram incluídos na presente meta-análise. Os resultados globais revelaram que os genótipos variantes foram associadas com um risco significativamente maior de todos os tipos de cancro (comparação homozigoto, OU Cl = 1,23, 95% = 1,10-1,38, P 0,01; comparação heterozigoto, OU = 1,12, IC 95% = 1,02-1,22, P = 0,02; modelo recessivo, OR = 1,17, 95% CI = 1,07-1,29, P 0,01; modelo dominante, OR = 1,15, 95% CI = 1,06-1,25, P 0,01; modelo de alelos, OR = 1,12, IC 95% = 1,06-1,18, P 0,01). Outras análises de sensibilidade confirmaram a associação significativa. Na análise de subgrupo por etnia, polimorfismo rs12953717 SMAD7 foi significativamente associada com o risco de câncer em ambos os caucasianos e asiáticos. Na análise de subgrupo por tipos de câncer, o polimorfismo rs12953717 SMAD7 foi significativamente associada com o câncer colorretal.

Conclusões

Nossas investigações demonstram que o polimorfismo rs12953717 está associado com a susceptibilidade de câncer. Em larga escala e estudos caso-controle bem desenhados são necessários para validar os riscos identificados no presente meta-análise

Citation:. Zhang H, Ma H, Xu Y, Li L (2013) Associação de SMAD7 rs12953717 polimorfismo com câncer: uma meta-análise. PLoS ONE 8 (3): e58170. doi: 10.1371 /journal.pone.0058170

editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Porto Oncology, Portugal |

Recebido: 21 de outubro de 2012; Aceito: 31 de janeiro de 2013; Publicação: 05 de março de 2013

Direitos de autor: © 2013 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado por Natural Science Foundation da Província de Tianjin (09JCYBJC10000) e alta tecnologia e Programa de Pesquisa básica de Tianjin Medical University (2009GSI18). Os financiadores não tiveram nenhum papel no estudo, concepção, recolha de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

introdução

o cancro é a extremidade de uma doença complexa que resulta de interacções complexas, incluindo processos de multi-fatorial, multi-genético e multi-estágios [1]. Tornou-se uma carga de saúde pública a nível mundial [2], [3]. A etiologia complexa desta doença ainda não está totalmente elucidada [4]. Recentemente, tornou-se claro que a variação genética contribui para o desenvolvimento e progressão do cancro [4], [5]. No entanto, devido a várias razões, incluindo heterogeneidade considerável de cancro, a identificação de genes de susceptibilidade é difícil e a maioria das associações não ter sido replicado. polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) têm atraído atenção considerável nos últimos anos como potenciais marcadores para prever a susceptibilidade à doença e para orientar a regimes terapêuticos individualizados. É bem conhecido que o factor de crescimento transformante-β (TGF-β) via de sinalização desempenha papéis importantes na iniciação do tumor, invasão e metástase [6]. Os polimorfismos genéticos de genes que estão envolvidos na TGF-β vias de sinalização, incluindo as mães contra sete gene decapentaplégico homólogo (SMAD7), pode afetar a susceptibilidade ao cancro.

SMAD7 é um inibidor SMAD e um regulador negativo do TGF-β via que promove os efeitos anti-inflamatórios de sinalização de TGF-β via ligação a TAB2 e Tab3 e inibir a sinalização TAK1 [7]. Sabe-se que uma diminuição na sinalização de TGF-β aumenta o risco de cancro. Uma variante de um componente desta via pode representar um marcador adequado para a identificação de indivíduos em risco elevado de desenvolver cancro [8]. mutações de inactivação de proteínas SMAD foram encontrados em cancros humanos [9]. Embora a superexpressão da proteína SMAD7 foi mostrado para antagonizar o TGF-β mediada por fibrose, carcinogénese e inflamação, o mecanismo subjacente não foi totalmente elucidado [10]. Porque SMAD7 é um SMAD inibidor que actua como um regulador negativo da via de sinalização de TGF-β, é lógico que os polimorfismos genéticos de SMAD7 pode impactar a susceptibilidade ao cancro. Diversas variantes genéticas dentro SMAD7, localizadas em 18q21, foram recentemente investigada [11] – [22]. O polimorfismo rs12953717 no intrão 3 foi trazida à nossa atenção. Uma série de estudos de caso-controle têm sido realizados para investigar a associação de rs12953717 com suscetibilidade ao câncer [11] – [20]. No entanto, estudos epidemiológicos moleculares produziram resultados contraditórios sobre o papel potencial dos SMAD7 polimorfismo rs12953717 no câncer.

Até o momento, nenhuma meta-análise foi conduzida para investigar a associação do polimorfismo do gene rs12953717 SMAD7 eo risco de câncer. Os estudos individuais pode ter sido fraca potência para detectar os efeitos globais. Alguns estudos são limitados pelo tamanho da amostra e, posteriormente, sofrer de muito baixa potência para detectar efeitos que possam existir. Dada a quantidade de dados acumulados, que considerou importante para realizar uma síntese quantitativa da prova. Assim, foi realizada uma meta-análise baseada em um total de 14 estudos independentes, o que pode fornecer a evidência para a associação do polimorfismo rs12953717 com susceptibilidade ao câncer.

Materiais e Métodos

Literatura Pesquisa

Temos procurado por publicações relevantes usando os termos “SMAD7”, “18q21”, “susceptibilidade genética”, “SNP”, “SMADs inibitórios”, “polimorfismo” ou “variação”, “rs12953717” e “câncer” ou “carcinoma” ou “neoplasia” no PubMed, Biblioteca Cochrane e Embase bases de dados electrónicas, e todos os estudos elegíveis foram publicados até 23 de setembro de 2012. foram avaliadas todas as publicações recuperadas para recuperar as literaturas mais elegíveis. Suas listas de referências eram mão procurou encontrar outras publicações relevantes. Dos estudos com o mesmo ou sobreposição de dados pelos mesmos pesquisadores, foram selecionados os mais recentes com a maioria dos assuntos. Como pré-requisito, apenas aqueles publicados em idiomas inglês foram incluídos. Estudos investigando mais de um tipo de câncer com controles sobrepostos ou mesmos foram considerados como conjuntos de dados individuais apenas em análises de subgrupos por tipo de câncer.

Inclusão e Exclusão Critérios

Os seguintes critérios de inclusão devem ser cumpridos : (1) avaliar a associação entre SMAD7 polimorfismo rs12953717 eo risco de câncer, (2) usando o design de caso-controle, (3) fornecer dados suficientes para o cálculo do odds ratio (OR) com 95% de intervalo de confiança (IC), e (4 ), publicado em outro idioma. Além disso, também foram utilizados os seguintes critérios de exclusão: (1) estudos de caso-controle none; (2) não há dados utilizáveis ​​relatado; (3) o estudo envolveu apenas uma população caso; (4) os estudos em animais; (5) estudos de células puras; (6) não preocupado com o risco de câncer; e (7) duplicado publicações.

Data Extraction

Dois autores (Zahng H e Ma H) avaliaram independentemente os artigos para o cumprimento dos critérios de inclusão. O desacordo foi seguida de discussão até que o consenso foi alcançado. Se estes dois autores não poderia chegar a um consenso, então um terceiro autor (Xu Y) foi consultado para resolver a disputa. Os dados a seguir foram extraídos: o nome do primeiro autor, ano de publicação, e o equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE) entre os controles, país de origem, tipo de câncer, tipo de estudo, o tabagismo, a obesidade, fonte de controles, infecção status, status, métodos de genotipagem, etnia da população e distribuição dos genótipos potável em casos e controles de câncer. Diferentes etnias foram classificados como caucasianos, asiáticos e Mixed, que incluiu mais de uma raça. Para os estudos de caso-controle, os dados foram extraídos separadamente para cada grupo sempre que possível.

Análise Estatística

A força da associação entre SMAD7 polimorfismo rs12953717 eo risco de câncer foi medida por RUP, enquanto um sentido da precisão da estimativa foi dada por 95% de cis. Examinamos SMAD7 genótipos rs12953717 usando a comparação homozigoto (TT vs CC), a comparação heterozigoto (TC vs CC), recessivo (TT vs TC + CC), dominante (TT + TC vs CC), e alélicas (T vs C) modelos. Heterogeneidade suposição foi verificada por Q-teste. A Q-estatisticamente significativa (P 0,10) indicou heterogeneidade entre os estudos, e, em seguida, o resultado do modelo de efeito aleatório foi selecionado [23]. Caso contrário, o resultado do modelo de efeito fixo foi selecionada [24]. Para explorar as razões de heterogeneidade, as análises de subgrupo foram realizadas por etnia, tipo de estudo, e do tipo de câncer

A importância do pool ou foi determinada pelo Z-teste e P . 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A sensibilidade de uma via análises foram realizadas para avaliar a estabilidade dos resultados, a saber, um estudo único na meta-análise foi eliminada de cada vez de modo a reflectir a influência dos dados individuais fixados à ou misturadas. Uma estimativa do potencial de viés de publicação foi realizada pelo gráfico de funil. Uma trama assimétrica sugeriu um possível viés de publicação. A assimetria gráfico de funil foi avaliada pelo teste de Egger. O significado do intercepto foi determinada pelo teste t sugerido por Egger. P 0,05 foi considerado representativo de viés de publicação estatisticamente significativa. Nós avaliamos a saída do HWE para o grupo controle em cada estudo usando uma calculadora on-line HWE (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl). Todos os testes estatísticos foram realizados com o programas de computador revisão Gerenciar 5.0 e Stata 11.0 usando valores P de dois lados.

Resultados

Características de Estudos

O processo de seleção de estudos para a inclusão na meta-análise é resumido na Figura S1. A pesquisa de banco de dados identificou 56 citações potencialmente relevantes, dos quais 43 foram considerados de interesse potencial na base do título. Na base do resumo, 27 estudos foram revistos na sua totalidade. Durante a extracção de dados, 17 artigos foram excluídos, porque não fornecer dados suficientes necessários para OU cálculo, não fosse para a investigação do cancro, eram artigos de revisão ou seus conteúdos associados ao prognóstico e terapia de câncer, deixando 10 artigos elegíveis, incluindo 14 estudos [ ,,,0],11] – [20]. Os estudos que investigam cânceres diferentes, etnia diferente ou diferentes tipos de estudos foram separados em vários estudos na análise de subgrupo. Dois dos estudos elegíveis pelos mesmos autores utilizaram controles sobrepostos, mas direcionados em diferentes tipos de câncer, por isso, se fundiu câncer colorretal (Broderick et al.-B) e leucemia linfocítica crónica (Broderick et al.-2008) em um estudo na análise global e na análise de subgrupo dos caucasianos [19], [20]. Estudos que investigaram mais do que um tipo de cancro com as mesmas ou que se sobrepõem os controlos foram considerados como conjuntos de dados individuais em análises de subgrupo por tipo de cancro [13,19.20]. Estes 14 estudos incluiu 2 estudos de câncer de mama [11], [17], um estudo de câncer renal [16], um câncer colorretal, câncer gástrico e estudo do cancro do pulmão [13], um estudo de leucemia linfocítica crónica [19], e 11 estudos de cancro colorrectal [12], [14], [15], [17], [18], [20]. Destes, havia 3 estudos de asiáticos [12], [13], [16], 9 estudos de caucasianos [14], [17] – [20], e 2 estudos de etnia mista [11], [15] . As distribuições de genótipos nos controles de todos os estudos estão de acordo com HWE exceto para 2 estudos [12], [15]. Além disso, estudos de 13 [11] – [20] foram baseados em replicação e um estudo [20] foi gaws baseado no. As principais características de todos os estudos elegíveis são apresentados na Tabela 1.

Meta-análise

Os resultados pormenorizados desta meta-análise, o teste de viés de publicação, eo teste de heterogeneidade foram apresentados nas Tabelas 2. em primeiro lugar, analisou a associação entre a população em geral. Em seguida, a fim de obter o resultado exato da relação entre SMAD7 polimorfismo rs12953717 e susceptibilidade câncer, foram realizadas análises estratificadas por etnia, tipo de estudo, e do tipo de câncer. Quando o Q-teste de heterogeneidade não foi significativa, realizamos análises usando os modelos de efeitos fixos. Os modelos de efeitos aleatórios foram realizadas quando detectada significativa heterogeneidade entre os estudos.

efeitos globais para meta-análise.

A associação entre SMAD7 rs12953717 e cancro risco foi investigada em 14 estudos com um total de 16928 casos e controlos 14781. Significativa heterogeneidade entre estudo foi detectada em todos os modelos genéticos. Na análise geral, detectamos uma associação significativa entre SMAD7 polimorfismo rs12953717 e susceptibilidade câncer em comparação homozigoto (OR = 1,23, 95% CI = 1,10-1,38, P 0,01; Figura S2), a comparação heterozigoto (OR = 1,12, 95% IC = 1,02-1,22, P = 0,02; Figura S3), modelo recessivo (OR = 1,17, IC 95% = 1,07-1,29, P 0,01; Figura S4), o modelo dominante (OR = 1,15, IC 95% = 1.06- 1,25, P 0,01; Figura S5), e modelo de alelos (OR = 1,12, 95% CI = 1,06-1,18, P 0,01;.. Figura S6)

a análise de subgrupo para o projeto estudo

os resultados globais revelaram que as variantes genótipos foram associados com um aumento significativo do risco. Depois de um estudo de base gaws foi excluído, a significância estatística dos resultados não foi alterada em estudos de replicação. (Comparação homozigoto, OR = 1,19, 95% CI = 1,08-1,32, P 0,01; comparação heterozigoto, CI R = 1,10, 95% = 1,00-1,21, P = 0,04; modelo recessivo, OR = 1,15, 95% CI = 1,04-1,26, P 0,01; modelo dominante, OR = 1,13, 95% CI = 1,04-1,22, P 0,01; modelo de alelos, OR = 1,10, 95% CI = 1,05-1,15, P . 0,01)

a análise de subgrupo para a etnia.

a análise de subgrupo foi estratificada por etnia. A meta-análise incluiu 3 estudos (1332 casos e 1080 controles) na população asiática, 2 estudos (2726 casos e 2969 controles) na população mista e 9 estudos (12870 casos e 10732 controles) na população caucasiana. Na população caucasiana, a Q-teste de heterogeneidade foi insignificante e realizamos análises utilizando modelos de efeitos fixos em todos os modelos genéticos. Associação estatisticamente significativa foi estabelecida para o polimorfismo rs12953717 SMAD7 em caucasianos sob todos os modelos genéticos (comparação homozigoto, OR = 1,28, 95% CI = 1,19-1,38, P 0,01; comparação heterozigoto, CI R = 1,12, 95% = 1,06-1,19 , P 0,01; modelo recessivo, OR = 1,19, 95% CI = 1,12-1,27, P 0,01; modelo dominante, OR = 1,17, 95% CI = 1,10-1,23, P 0,01; modelo de alelos, OR = 1,13, IC 95% = 1,09-1,17, P 0,01). Para os asiáticos, a heterogeneidade foi significativa e realizamos análises utilizando modelos de efeitos aleatórios, exceto no contraste de T contra C. Os dados sugerem que rs12953717 foi associado com o risco de câncer sob o modelo dominante (OR IC = 1,48, 95% = 1,08-2,03, P = 0,01) e alélica modelo (OR IC = 1,25, 95% = 1,10-1,42, P 0,01) na população asiática. Quando se trata de população mista, não encontramos nenhuma associação entre o polimorfismo SMAD7 rs12953717 e susceptibilidade câncer em todos os modelos genéticos na população mista.

A análise de subgrupo para os tipos de câncer.

A análise de subgrupo foi também estratificada por tipos de câncer. A meta-análise incluiu 11 estudos (12058 casos e 11444 controles) com base em câncer colorretal, 2 estudos (3415 casos e 3137 controles) com base em câncer de mama, e 3 estudos (1455 casos e 4229 controles) com base em outros tipos de câncer. No subgrupo câncer colorretal, houve heterogeneidade significativa no modelo dominante. Não houve heterogeneidade significativa na análise de subgrupo de câncer de mama. Quando se trata de outros cancros, a heterogeneidade significativa foi encontrada em todos os modelos genéticos excepto em comparação homozigoto. Em diferentes tipos de câncer, o polimorfismo rs12953717 SMAD7 foi significativamente associada com um risco aumentado de cancro colo-rectal em todos os modelos genéticos (comparação homozigoto, OR = 1,34, 95% CI = 1,24-1,44, P 0,01; comparação heterozigoto, R = 1,11, IC95% = 1,02-1,22, P = 0,02; modelo recessivo, OR = 1,25, 95% CI = 1,17-1,33, P 0,00001; modelo dominante, OR = 1,17, 95% CI = 1,07-1,28, P 0,01; modelo alélica, OU = 1,15, IC 95% = 1,11-1,20, P 0,01). Nenhuma evidência de associação foi encontrada em qualquer modelo genético entre SMAD7 polimorfismo rs12953717 eo risco de câncer de mama ou outros tipos de câncer.

Análise de Sensibilidade

A fim de comparar a diferença e avaliar a sensibilidade do meta-análises, foi realizada análise de sensibilidade unidirecional para avaliar a estabilidade da meta-análise. A significância estatística dos resultados não foi alterada quando qualquer único estudo foi omitido, o que confirma a estabilidade dos resultados. Embora as distribuições de genótipos de grupos de controle em 2 estudos não seguiram HWE, o correspondente agrupados ou não foi significativamente alterada pela exclusão dos 2 estudos. Por isso, os resultados da análise de sensibilidade sugerem que os dados utilizados nesta meta-análise são relativamente estáveis ​​e credíveis. Os dados detalhados estavam presentes na Tabela S1.

viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação. A forma de parcelas de funil não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia em todas as comparações na população em geral, e o teste de Egger foi usado para fornecer dados estatísticos de gráfico de funil. Os resultados não mostram qualquer evidência de viés de publicação em todas as comparações. Os dados detalhados foram apresentados na Tabela 2.

Discussão

Várias linhas de evidência apoiado um papel importante para a genética na determinação do risco para o câncer, e estudos de associação são apropriados para pesquisar genes de susceptibilidade envolvidos no câncer [25]. Nos últimos anos, o interesse na susceptibilidade genética para cancros tem levado a uma crescente atenção para o estudo de polimorfismos de genes envolvidos na tumorigénese. Uma vez que a identificação do polimorfismo SMAD7 rs12953717 [20], um número cada vez maior de estudos sugeriram que SMAD7 polimorfismo rs12953717 podem desempenhar papéis importantes no desenvolvimento do cancro [11], [20]. Estudos epidemiológicos de polimorfismo rs12953717 SMAD7, se grande e imparcial, pode fornecer informações sobre o

in vivo

relação entre o gene eo risco de câncer. No entanto, estudos sobre a associação do polimorfismo rs12953717 SMAD7 com suscetibilidade ao câncer tinha conclusões controversas. Alguns estudos revisados ​​são limitados pelo tamanho da amostra e, posteriormente, sofrer de muito baixa potência para detectar efeitos que possam existir. Mas as RUP piscina gerados a partir de muito maior população pode aumentar o poder estatístico. Meta-análise é uma ferramenta poderosa para resumir os resultados de diferentes estudos, produzindo uma única estimativa do efeito principal com maior precisão. Ele pode superar o problema do pequeno tamanho da amostra e poder estatístico inadequado de estudos genéticos de características complexas, e fornecer resultados mais fiáveis ​​do que um estudo de caso-controle único [26]. Combinando dados de muitos estudos tem a vantagem de reduzir o erro aleatório [27].

A fim de proporcionar a conclusão completas e fiáveis, foi realizado o presente meta-análise de 14 estudos de caso-controle independentes. Foi investigada a associação entre o polimorfismo rs12953717 SMAD7 eo risco de câncer. As análises de subgrupo estratificada por tipos de câncer, etnia e também foram realizados tipo de estudo. Para o nosso conhecimento, este estudo representa a primeira meta-análise de investigar a associação entre o polimorfismo SMAD7 rs12953717 eo risco de câncer. Os resultados indicaram que SMAD7 rs12953717 foi significativamente associada com o risco de câncer na análise global. Estas associações foram muito robusto, que não variou significativamente quando as análises de sensibilidade foram realizados. Na análise estratificada por tipos de câncer, os resultados mostraram que o polimorfismo rs12953717 SMAD7 foi significativamente associada com o aumento do risco de colorectal. No entanto, para o câncer de mama e outros cânceres, nenhuma associação foi encontrada em alguns modelos genéticos. Os resultados de diferentes tipos de cancro foram inconsistente, o que pode ser causado pelas diferentes microambientes e mecanismos em diferentes tipos de cancro. Os resultados do estudo mostraram que a menor expressão mediana SMAD7 mRNA foi associada com alelo de risco de câncer colorretal em rs12953717 [20]. O SMAD7 actua como um antagonista de sinalização intracelular de TGF-beta, ligando de forma estável para o complexo receptor de activação e bloqueio de eventos de sinalização a jusante [28]. Perturbação de expressão SMAD7 foi anteriormente documentada para influenciar a progressão do cancro colo-rectal [29], e a perda do cromossoma 18q21 englobando SMAD7 é comum no cancro colorrectal [30]. O rs12953717 SMAD7 foi identificado no GWAS para ambos os adenomas e cancros [20]. Como o número de cópias de Smad7 aumenta, aumenta o risco de câncer colorretal para as transportadoras eo prognóstico é agravado para os doentes com cancro colo-rectal [31]. expressão SMAD7 é menor em cancros de adenomas independentemente do 18q status de número de cópia faz um efeito espectador improvável e sugere um papel direto para SMAD7 na carcinogênese [32]. Assim, a expressão específica de alelo de SMAD7 é provável que seja a base biológica para a predisposição para o cancro colo-rectal associado com 18q21 variação [32]. Na análise estratificada por etnia, descobrimos que SMAD7 polimorfismo rs12953717 foi associado com aumento do risco de câncer em ambos os caucasianos e asiáticos.

A heterogeneidade entre os estudos é muito comum na meta-análise de estudos de associação genética. A heterogeneidade entre-estudo também foi observado em nossa meta-análise. Estatisticamente significativa heterogeneidade entre-estudo do efeito do genótipo foi detectada em todos os modelos genéticos quando todos os estudos elegíveis foram reunidas na meta-análise. Após análises de subgrupos por tipos de etnia e de câncer, a heterogeneidade foi efetivamente removido ou diminuído. Portanto, pode-se presumir que o relativamente heterogeneidade resulta principalmente de diferenças de etnia e vários tipos de câncer. Sabe-se que as distribuições de genótipos diferem entre populações e associações genótipo-fenótipo pode também depender de estratificação populacional. Além disso, existem alguns fatores que podem ter contribuído para a heterogeneidade. Definição do grupo de controle é diferente em diferentes estudos, as diferenças de definição do controlo podem ter contribuído para a heterogeneidade observada em nossa meta-análise. Temos uma tentativa para determinar se a heterogeneidade pode ser explicado por algumas variáveis ​​como tabagismo status, status de beber, e fatores ambientais incluídos nos diferentes estudos, mas são incapazes de fornecer uma resposta confiável para essa questão porque não têm acesso a nível individual dados para essas variáveis. Todos os fatores acima poderia ter contribuído para a heterogeneidade entre os estudos observado em nossa meta-análise e as diferenças entre os resultados dos estudos.

A meta-análise atual tem várias limitações que devem ser observadas. Em primeiro lugar, a nossa pesquisa era restrita a estudos publicados em revistas indexadas. O que poderia falsear os resultados desta análise, tais como viés time-lag e viés de publicação. No viés time-lag [33], os estudos com resultados “negativos” demorar mais tempo a ser publicado, enquanto que os resultados entusiastas são publicados muito mais rapidamente. No viés de publicação [34], [35], pequenos estudos com resultados “negativos” nunca são publicadas, enquanto igualmente pequenos estudos com qualidade semelhante, mas os resultados ‘positivos’ que aparecem na literatura. Em segundo lugar, os controles não eram uniformes. viés de má classificação não diferencial foi possível porque estes estudos podem ter incluído controles que são propensos a desenvolver câncer nos anos seguintes, embora eles não tinham sintomas clínicos no momento da investigação. Em terceiro lugar, os resultados foram baseados em RUP não ajustados, enquanto uma estimativa mais precisa deve levar em conta o efeito de vários fatores de confusão, tais como idade, estado fumar, beber status e fatores ambientais sobre a associação. Falta de informação para análise de dados pode causar sérios viés de confusão. Forthly, a nossa análise foi limitada a asiática, Europeu, e etnias mistas, por isso, é incerto se estes resultados são generalizáveis ​​a outras populações. Para os asiáticos e população mista, o número de estudos incluídos foi limitado e os seus tamanhos de amostra eram pequenos. Pode ser fraca potência para explorar a associação real. Assim, os resultados devem ser interpretados com cuidado. Além disso, nossa análise não considerou a possibilidade de interações gene-gene ou SNP-SNP ou a possibilidade de desequilíbrio de ligação entre os polimorfismos. São necessários mais investigações sobre o efeito haplotípica de um gene e o estudo de vários polimorfismos em genes diferentes.

Conclusões

Em conclusão, a nossa meta-análise revelou que rs12953717 polimorfismo do SMAD7 envolvidos no via de TGF-βsignaling foi significativamente associada com susceptibilidade ao câncer. Devido a limitações mostrado acima nesta análise, é fundamental que estudos mais amplos e bem desenhados são necessários para confirmar nossos resultados.

Informações de Apoio

Figura S1.

O diagrama de fluxo para o processo de avaliação e os resultados de inclusão e exclusão.

doi: 10.1371 /journal.pone.0058170.s001

(DOC)

Figura S2. plot

Floresta das RUP com IC 95% para SMAD7 polimorfismo rs12953717 eo risco de câncer em geral (TT contra CC).

doi: 10.1371 /journal.pone.0058170.s002

(PNG)

Figura S3. plot

Floresta das RUP com IC 95% para SMAD7 polimorfismo rs12953717 eo risco de câncer em geral (TC contra CC).

doi: 10.1371 /journal.pone.0058170.s003

(PNG)

Figura S4. plot

Floresta das RUP com IC 95% para SMAD7 polimorfismo rs12953717 eo risco de câncer em geral (TT contra TC + CC).

doi: 10.1371 /journal.pone.0058170.s004

(PNG)

Figura S5. plot

Floresta das RUP com IC 95% para SMAD7 polimorfismo rs12953717 eo risco de câncer em geral (TT + TC contra CC).

doi: 10.1371 /journal.pone.0058170.s005

(PNG)

Figura S6. plot

Floresta das RUP com IC 95% para SMAD7 polimorfismo rs12953717 eo risco de câncer em geral (T contra o C).

doi: 10.1371 /journal.pone.0058170.s006

(PNG)

Tabela S1.

RUP (IC 95%) de análise de sensibilidade para SMAD7 rs12953717

doi:. 10.1371 /journal.pone.0058170.s007

(DOC)