Abstract

Fundo

Relatórios recentes têm mostrado que o nível de vitamina D foi inversamente associado com o risco de vários cancros. No entanto, poucos estudos examinaram a associação entre os níveis de vitamina D e risco de câncer de pele.

Métodos

Nós prospectivamente avaliaram a associação entre o plasma da linha de base de 25 níveis (OH) D e o risco de escamosas incidente carcinoma (SCC) e carcinoma basocelular (CBC) entre 4.641 mulheres de Estudo das enfermeiras de Saúde (NHS) e do SNS II com 510 incidentes casos de CBC e 75 casos de incidentes SCC. Nós usamos modelos de regressão logística multivariada para calcular odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (CIs).

Resultados

Plasma 25 (OH) D níveis foram associados positivamente com o risco de BCC após o ajuste para idade na coleta de sangue, estação de coleta de sangue, lote laboratório, cor do cabelo, a tendência queima, o número de queimaduras solares, e ultra-violeta fluxo B de residência no momento da coleta de sangue. Mulheres no quartil mais elevado de 25 (OH) D tinha mais de 2 vezes maior risco de BCC em comparação com as mulheres no quartil mais baixo (OR IC = 2,07, 95% = 1,52-2,80, P para tendência 0,0001). Nós também encontraram uma associação positiva significativa entre o plasma 25 (OH) D níveis e risco SCC após o ajuste para as mesmas co-variáveis ​​(OR, maior vs. menor quartil = 3,77, 95% CI = 1,70-8,36, P = 0,0002).

Conclusão

neste estudo prospectivo de mulheres, os níveis plasmáticos de vitamina D foram positivamente associado com o risco de câncer de pele não-melanoma. Considerando que a maioria da vitamina D em circulação é devido à exposição ao sol, a associação positiva entre plasmáticos de vitamina D e câncer de pele não-melanoma é confundida pela exposição ao sol. Nossos dados sugerem que a medição de um tempo de níveis plasmáticos de vitamina D pode reflectir razoavelmente a exposição solar a longo prazo e prever o risco de câncer de pele não-melanoma

Citation:. Liang G, Nan H, Qureshi AA, Han J (2012) Níveis Pré-diagnóstico Plasma de 25-hidroxivitamina D e risco de não-melanoma câncer de pele em mulheres. PLoS ONE 7 (4): e35211. doi: 10.1371 /journal.pone.0035211

editor: Yiqing Song, Brigham Hospital da Mulher, e da Harvard Medical School, Estados Unidos da América

Recebido: 03 de fevereiro de 2012; Aceito: 12 de março de 2012; Publicação: 06 de abril de 2012

Direitos de autor: © 2012 Liang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho é suportado pelo NIH concede CA50385, CA67262, CA87969 e CA49449. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de pele, o tumor maligno mais comum, tem aumentado rapidamente nas últimas décadas nos Estados Unidos, especialmente em mulheres [1] – [3]. Cada vez mais evidências epidemiológicas sugerem que a vitamina D pode ser associado com um risco reduzido de vários tipos de cancros, incluindo o colorrectal [4], próstata [5], da mama [6], cancros pancreáticos [7], e pulmão [8]. No entanto, poucos estudos examinaram a associação entre os níveis de vitamina D e risco de câncer de pele, e os dados são inconsistentes [9] – [11]

É mais difícil para estudar a relação entre a vitamina D e da pele. câncer do que outros cânceres internos porque a vitamina D é produzida predominantemente na pele pela radiação ultravioleta B (UVB) a exposição, que é o fator de risco bem estabelecidos para o câncer de pele. UVB exposição sintetizado-vitamina D na pele contribui geralmente com 80-90% de total de vitamina D no corpo humano [12]. Apenas uma pequena quantidade de vitamina D é derivado a partir de outras fontes, incluindo a ingestão dietética. 25-hidroxivitamina D [25 (OH) D] é produzido no fígado por uma reacção de hidroxilação [13]. Circulando no plasma 25 (OH) D é considerado o melhor biomarcador de vitamina D porque reflecte os níveis totais de vitamina D [14]. Três investigações epidemiológicas têm sugerido associações conflitantes de cancro de pele com níveis de vitamina D [9] – [11]. Em uma análise das fraturas osteoporóticas em homens Estudo, foi encontrada associação inversa entre os níveis plasmáticos de vitamina D e risco de câncer de pele não-melanoma em homens idosos [9]. No entanto, em duas outras análises recentes de populações organização de manutenção da saúde, maiores níveis plasmáticos de vitamina D foram significativamente associados com risco aumentado de câncer de pele não-melanoma [10], [11]. Embora os estudos experimentais têm demonstrado que o tratamento com vitamina D pode inibir a proliferação do melanoma e carcinoma de células basais

in vitro

[15], [16], evidência recente de uma grande coorte de mulheres pós-menopáusicas sugere que a suplementação diária de vitamina D não reduziu a incidência de câncer de pele [17]. No entanto, este estudo utilizando a suplementação de vitamina D baixa dose (400 UI /dia) pode não oferecer provas informativo sobre a influência potencial do status da vitamina D sobre o desenvolvimento de câncer de pele [17].

Aqui nós prospectivamente avaliar a associação entre plasma de 25 (OH) D níveis eo risco de câncer de pele não-melanoma em um estudo caso-controle aninhado entre as mulheres a partir de dois grandes estudos de coorte em curso:. estudo das enfermeiras de Saúde (NHS) e NHS II

métodos

Declaração de Ética

O conselho de revisão institucional do Hospital Brigham and Women aprovou este estudo. preenchimento e devolução do questionário auto-administrado dos participantes foi considerado implicar consentimento informado.

NHS Nested caso-controle Estudo

Em 1976, 121.700 mulheres enfermeiros entre 30 e 55 anos foram inscritos no SNS. Mulheres completaram um questionário inicial e foram seguidos a cada dois anos através de um questionário para atualizar as informações sobre o estado de exposição e para identificar indivíduos de casos diagnosticados de câncer e outras condições médicas. Entre 1989 e 1990, amostras de sangue foram colhidas de 32.826 participantes para análise. Medições de plasma 25 (OH) D níveis estavam disponíveis a partir de um subconjunto de mulheres que serviram como controle em vários estudos caso-controle de doenças crônicas conduzidas previamente, incluindo o cancro da mama, pólipos no cólon, câncer de cólon e câncer de ovário [18] – [21]. casos elegíveis neste estudo foram as mulheres caucasianas com carcinoma de células escamosas da pele incidente (SCC) ou carcinoma basocelular (CBC) que ocorre após a coleta de sangue, mas antes de 2008. O resto dos indivíduos eram controles. Os participantes que tinham diagnosticado previamente cancro da pele antes da coleta de sangue foram excluídos da análise. O estudo caso-controle consistiu de 387 BCC casos, 67 casos de SCC, e 1.641 controles.

NHS II Nested caso-controle Estudo

O NHS II foi estabelecida em 1989 entre 116.609 mulheres registradas enfermeiros entre as idades de 25 e 42. os participantes completaram questionários enviados bienais para atualizar o status de exposição e diagnóstico de doenças. Entre 1996 e 1999, 29,611 participantes forneceram amostras de sangue. Usamos todos os controles a partir de estudos de caso-controle aninhado anteriores de doenças crônicas dentro da coorte de sangue NHS II que foram analisados ​​para a vitamina D, incluindo a hipertensão, câncer de mama e câncer de ovário [19], [22], [23]. As condições de inclusão e exclusão de casos e controles foram os mesmos que para o SNS. casos elegíveis eram mulheres caucasianas com SCC pele incidente ou BCC que ocorra após a coleta do sangue eo resto dos indivíduos eram controles. O follow-up terminou em 2007. Os participantes que tinham diagnosticado previamente cancro da pele antes da coleta de sangue foram excluídos. O estudo caso-controle consistiu de 123 BCC casos, 8 casos de SCC, e 2.415 controles.

Identificação da CBC e CEC

Temos casos de CBC e CEC rotineiramente identificados em ambos os grupos. Os participantes relataram novos diagnósticos a cada dois anos. Com sua permissão, os registros médicos dos participantes foram obtidos e revisados ​​por médicos para confirmar seu diagnóstico auto-referido. Apenas patologicamente casos SCC invasivas confirmadas foram incluídos neste estudo. registros médicos não foram obtidos para casos auto-relatados de BCC, mas a validade do auto-relatos de BCC foi mais do que 90% em estudos de validação em nossas coortes nos primeiros anos [24], [25]. Nesta análise, os casos foram diagnosticados após a coleta de sangue e até 2008 (NHS) e 2007 (NHS II).

Medição de Plasma 25 (OH) D

Plasma 25 (OH) D As concentrações foram medidas por radioimunoensaio ou imunoensaio de quimioluminescência, que foram descritos em detalhe anteriormente [26], [27]. No NHS, ensaios laboratoriais foram concluídas em 14 lotes de 4 estudos de 1996 a 2004 (3 lotes em 1996, 4 lotes, em 2000, e 7 lotes em 2004). No NHS II, amostras de sangue foram analisadas em 3 lotes de 3 estudos (1 lote em 2003 e 2 lotes em 2005). amostras de controle de qualidade réplicas cegado foram intercaladas ao longo dos conjuntos para avaliar a variabilidade. Os coeficientes intra-ensaio de variação (CV) foram . 17,6%

Análise Estatística

No estudo caso-controle de SCC ou BCC, 25 (OH) D medições (contínuo em ng /mL) foram categorizados em quartis de acordo com a distribuição da população controle do estudo NHS e NHS II separadamente. odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC95%) foram calculados para examinar a relação entre o plasma 25 níveis (OH) D e SCC ou BCC por modelos de regressão logística multivariada. Idade na colheita de sangue (em anos), estação de coleta de sangue [verão (junho-agosto), queda (setembro-novembro), inverno (dezembro-fevereiro), e na primavera (março-maio)], e lote de laboratório foram incluídos como variáveis ​​independentes em todos os modelos. cor do cabelo (1 = vermelho, 2 = loiro, 3 = castanho claro, 4 = marrom escuro, 5 = preto), queima de tendência (1 = praticamente nenhum, 2 = alguma vermelhidão somente, 3 = queimar, 4 = queimadura dolorosa, 5 = queimadura dolorosa com bolhas), o número de queimaduras solares (1 = nunca, 2 = 1-2, 3 = 3-5, 4 = ≥6) e fluxo médio anual de UV-B na residência (≤113 e 113 ) também foram ajustados para nos modelos multivariados. análises agrupadas de dois estudos de coorte foram realizados através da fusão de conjuntos de dados.

Um estudo anterior indicou que a variação sazonal pode apresentar resultados tendenciosos de 25 (OH) D níveis [28]. Portanto, realizamos análise estratificada para testar a interação de vitamina D e época de colheita de sangue. Modelamos temporada de colheita de sangue como uma variável de três categorias (verão, primavera e outono, inverno). Foram testados dois termos de interação multiplicativos pelo teste da razão de verossimilhança, comparando o modelo com os termos de interação com o modelo contendo apenas os principais efeitos da vitamina D e estação de variáveis ​​extrair o sangue, juntamente com os mesmos co-variáveis. Para testar a interação de vitamina D e fluxo UVB, modelamos fluxo UVB como uma variável dicotômica (113 como ponto de corte). Testamos um termo de interação multiplicativa pelo teste da razão de verossimilhança. Finalmente, para resumir múltiplas variáveis, construímos uma pontuação fator de confusão multivariada [29] para criar uma pontuação pigmentação para BCC. Resumidamente, foram aplicados os coeficientes de regressão logística de um modelo multivariada incluindo idade, cor do cabelo, a tendência queima, eo número de queimaduras de BCC para valores de cada indivíduo para o último três destas variáveis ​​e somados os valores para calcular a pontuação de pigmentação. Nós utilizaram esse escore para identificar os participantes com fenótipos pigmentação escura com base na pontuação média luz e.

Nós testamos um termo de interação multiplicativa entre a vitamina D e pigmentação pelo teste da razão de verossimilhança. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software SAS (versão 9, SAS Institute, Cary, NC). Todos os testes estatísticos foram bilaterais.

Resultados

As características das mulheres por quartis de plasma 25 (OH) D concentração em duas coortes são apresentados em tabela 1. Mulheres que forneceram amostras de sangue no verão tendem a ter maiores níveis de 25 (OH) D do que aqueles cujo sangue foi tirada no inverno, o que é consistente com dados publicados anteriormente [30]. Além disso, as mulheres com 25 níveis mais elevados (OH) D foram mais provável que residem em áreas de maior fluxo UVB.

As associações entre os níveis plasmáticos de vitamina D e BCC e SCC foram examinados separadamente (Tabelas 2 e 3) . Similares resultados significativamente positivos foram obtidos entre o plasma 25 (OH) D e risco de BCC em ambas as coortes em modelos multivariados (P para a tendência de 0,0001 e = 0,01). Mulheres no quartil mais elevado de 25 (OH) D tinha cerca de 2 vezes maior risco de BCC em comparação com as mulheres no quartil mais baixo, tanto no NHS (OR = 2,28, 95% CI = 1,58-3,29) e no NHS II (OR = 1,93, 95% CI = 1,10-3,37). Os resultados foram similares quando se combina os dados do SNS e NHS II (OR = 2,07, 95% CI = 1,52-2,80, P para tendência 0,0001). (Tabela 2)

Notamos significativamente associações positivas entre quartis de 25 níveis (OH) D e SCC em NHS (OR = 3,96, 95% CI = 1.68-9.34, P = 0,0004). Em NHS II, embora tenha sido observado uma tendência semelhante, o resultado não foi estatisticamente significativo, pois apenas oito casos foram identificados. No geral, a associação positiva entre os níveis de 25 (OH) D e SCC foi significativa depois de combinar as duas coortes (P = 0,0002). Mulheres no quartil mais elevado de 25 (OH) D tinha mais do que um 3 vezes maior risco de SCC em comparação com as mulheres no quartil mais baixo (OR = 3,77, 95% CI = 1,70-8,36) (Tabela 3).

Foram examinados ainda mais a associação entre plasma 25 (OH) D níveis e risco de BCC estratificados por temporada de colheita de sangue, fluxo UVB, e pigmentação (Tabelas 4, 5, 6). Houve uma associação positiva significativa entre 25 (OH) D e risco de BCC entre as mulheres com coleta de sangue na primavera /outono (OR = 2,97, IC 95% = 1,90-4,63) ou no inverno (OR = 2,53, 95% CI = 1,36-4,72), ao passo que não foi observada associação entre as mulheres com coleta de sangue no verão (OR = 0,93, IC 95% = 0,51-1,71) (P para interação = 0,09) (Tabela 4). Na análise estratificada por fluxo UVB, mulheres que viviam em menor fluxo UVB (≤113) áreas tendem a ter maior OR (2,66, 95% CI = 1,78-3,97) quando se compara o topo para quartil inferior de 25 níveis (OH) D (P = 0,07 para a interacção) (Tabela 5). A associação positiva entre 25 (OH) D e risco de BCC pareceu ser mais forte entre as mulheres com pigmentação de luz (P para interação = 0,15) (Tabela 6).

Discussão

Neste estudo , maior plasma 25 (OH) D níveis foram associados a um maior risco de câncer de pele não-melanoma entre as mulheres de dois grandes grupos. Na análise de subgrupo, maior plasma 25 (OH) D tende a aumentar o risco de BCC em mulheres cujo sangue foi colhido fora da temporada de verão, que eram de áreas com menor fluxo UVB (≤113), e entre aqueles com pigmentação de luz. Para o nosso conhecimento, o estudo atual é um dos maiores para fornecer evidências importantes sobre a associação de pré-diagnóstico de plasma 25 (OH) D níveis com câncer de pele não-melanoma.

A vitamina D é produzida predominantemente na pele pela exposição UVB, o que contribui geralmente com 80-90% de total de vitamina D no corpo humano [12]. Nossos dados sugerem que a medição de um tempo de níveis plasmáticos de vitamina D pode reflectir razoavelmente a exposição solar a longo prazo. A validade das medidas D únicos 25 (OH) também foi avaliada no NHS. Os coeficientes de correlação intraclasse de plasma de 25 (OH) D medido ao longo de 3 anos e mais de 10-11 anos foram 0,72 e 0,50, respectivamente [31]. Isso indica que uma única medição D 25 (OH) é bastante reprodutível ao longo de anos e razoavelmente reflete o status de longo prazo de vitamina D. É bem conhecido que a exposição ao sol é a principal causa de cancros da pele. Portanto, os níveis D plasma 25 (OH) podem prever o risco de câncer de pele não-melanoma.

Recentemente, Eide et al. [10] relatou uma relação positiva entre os níveis plasmáticos de 25 (OH) D e não câncer de pele -melanoma (OR ajustado, 1,8; 95% CI, 1,1-2,9), incluindo SCC e BCC, em um estudo de 3223 pacientes de saúde branco da entidade de manutenção, que procurou o conselho sobre o risco de osteoporose ou baixa densidade óssea. Os 25 níveis (OH) D foram igualmente positivamente associado com a não-melanoma risco de câncer de pele em localizações anatômicas menos expostas aos raios UV (OR ajustado, 2,2; 95% CI, 0,7-7,0). Em outro estudo caso-controle, Asgari et al. [11] também encontraram um risco aumentado de BCC com níveis de vitamina D mais elevadas entre 220 pacientes BCC e 220 controles pareados do norte da Califórnia organização de manutenção da saúde Kaiser Permanente (OR ajustado, 2,09; 95% CI, 0.95-4,58). Os resultados deste estudo apoiam as conclusões de Eide et al. e Asgari et al., com risco semelhante estimado para BCC. No entanto, Tang et al. [9] encontraram uma associação inversa entre o maior plasma 25 (OH) D níveis e risco de câncer de pele não-melanoma (OR, 0,6; 95% CI, 0,37-,98) entre os 930 homens brancos do Osteoporotic fraturas em homens Estudo. Note-se que todos os participantes neste estudo e a maioria dos pacientes de Eide et al. eram mulheres, mas os participantes no estudo da Tang et al. eram homens. Além disso, os grupos em nosso estudo foram acompanhados por mais de 10 anos, eo Eide et al. coorte foi seguido por quase 10 anos, mas os pacientes de Tang et al. foram acompanhados por apenas 5 anos. Por fim, nosso estudo teve o maior tamanho da amostra. Essas diferenças podem explicar as variações entre os resultados obtidos neste estudo e os de Tang et al.

A análise estratificada da época sugere que 25 (OH) D é positivamente associado com o risco BCC entre as mulheres cujo sangue foi recolhido fora do meses de verão. Além disso, observou-se que as associações entre plasma 25 (OH) D e risco de BCC foram mais fortes entre as mulheres de áreas com menor fluxo UVB. Semelhante ao relatório anterior [32], o nosso suporte de dados que o plasma 25 (OH) D podiam reflectir estatuto de longa duração de vitamina D com mais precisão fora da temporada de verão ou em áreas de menor fluxo UVB. Em um estudo de caso-controle, uma associação inversa entre 25 (OH) D e câncer de pulmão também foi encontrada somente entre aqueles cujo sangue foi tirada durante os meses mais escuros [33].

A vitamina D pode ser de importância no desenvolvimento de câncer de pele. Embora os dados provenientes de diferentes tipos de cancro sugerem um benefício de altos níveis de vitamina D, que pode ser um marcador de exposição solar alta e um risco aumentado de cancro da pele. Há

in vitro

evidência de que o tratamento de vitamina D diminui o crescimento celular e metástase [15], [16], mas a maioria dos casos estudados eram melanoma. Evidências

in vitro

para o papel da vitamina D no câncer de pele não-melanoma é ainda limitada. Ratos com receptor inativada vitamina D tinha mais câncer de pele não-melanoma [34]. A vitamina D3 inibiu a proliferação de carcinomas basocelulares através da inibição da via de sinalização Hedgehog [16]. A evidência em humanos de uma relação positiva entre a vitamina D e câncer de pele não-melanoma sugere que a exposição UV pode ter uma influência negativa predominante que excede qualquer benefício putativo a partir dos níveis mais altos de vitamina D.

Os pontos fortes da estudo incluem seu desenho prospectivo, grande população de estudo bem caracterizada, de longa duração de follow-up, e dados sobre potenciais fatores de confusão. A limitação é que as amostras de sangue não foram testadas ao mesmo tempo e no mesmo laboratório, embora tenhamos controlado por variação de lote nos modelos multivariados.

Em conclusão, este estudo prospectivo encontraram uma associação positiva entre o plasma 25 (OH) D níveis e risco de câncer de pele não-melanoma. Além disso, para BCC, esta associação foi mais evidente entre as mulheres com coleta de sangue fora da temporada de verão, as mulheres de áreas com menor fluxo UVB, e as mulheres light-pigmentadas. Considerando que a maioria da vitamina D em circulação é devido à exposição ao sol, a associação positiva entre plasmáticos de vitamina D e câncer de pele não-melanoma é confundida pela exposição ao sol. Nossos resultados sugerem que a medição de um tempo de plasma vitamina D pode reflectir razoavelmente a exposição solar a longo prazo e prever o risco de câncer de pele não-melanoma.

Reconhecimentos

Agradecemos aos participantes no NHS e NHS II Estudos para a sua dedicação e empenho. Agradecemos também os seguintes registros de câncer de estado por sua ajuda: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL, IN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE, NH, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, OR, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY.