Abstract

Fundo

MicroRNA-34a (miR-34a) é um alvo transcricional de p53 e é regulada para baixo em câncer pancreático. Este estudo teve como objetivo investigar o significado funcional de miR-34a na progressão do cancro pancreático através de sua restauração epigenética com moduladores de cromatina, agente de desmetilação de 5-aza-2′-desoxicitidina (5-Aza-dC) e inibidor HDAC Vorinostat (SAHA).

Metodologia /Principais achados

Re-expressão de miR-34a em células-tronco do câncer pancreático humano (CSCs) e em linhas celulares de cancro pancreático humano após o tratamento com 5-Aza-dC e SAHA fortemente inibida a proliferação celular, a progressão do ciclo celular, a auto-renovação, epitelial para mesenquimal (EMT) e invasão. Em CSCs pancreáticas, modulação de miR-34a apoptose induzida por activação da caspase-3/7. Tratamento de CSCs pancreáticas com os agentes moduladores da cromatina resultou na inibição da Bcl-2, e CDK6 SIRT1, que são os alvos putativos de miR-34a. MiR-34a regulação positiva por estes agentes também induziu p53 acetilada, p21

WAF1, p27

KIP1 e PUMA em CSCs pancreáticas. A inibição de miR-34a por antagomir anula os efeitos de 5-aza-dC e SAHA, sugerindo que 5-aza-dC e SAHA regular as características de células estaminais através de miR-34a. Em CSCs, SAHA via de Notch inibida, o que sugere a sua supressão pode contribuir para a inibição da capacidade de auto-renovação e indução de apoptose. Curiosamente, o tratamento das CSCs pancreáticas com SAHA resultou na inibição da transcrição EMT com a sobre-regulação de E-caderina e a sub-regulação de N-caderina. Expressão de indutores EMT (Zeb-1, Caracol e Slug) foi inibida em CSCs no tratamento com SAHA. 5-Aza-DC e SAHA também retardam

in vitro

migração e invasão de CSCs.

Conclusões

O presente estudo demonstra, assim, o papel de miR-34a como uma crítica regulador da progressão do cancro pancreático pelos regulam características CSC. A restauração de sua expressão por 5-Aza-DC e SAHA em CSCs não só irá fornecer uma visão mecanicista e alvos terapêuticos para o cancro do pâncreas, mas também prometendo reagentes para impulsionar a resposta do paciente à quimioterapia existentes ou como uma droga contra o câncer autônomo, eliminando as características CSC.

Citation: Nalls D, Tang SN, Rodova M, Srivastava RK, Shankar S (2011) Segmentação regulação epigenética de miR-34a para tratamento de câncer de pâncreas por inibição do cancro do pâncreas Stem Cells. PLoS ONE 6 (8): e24099. doi: 10.1371 /journal.pone.0024099

editor: S. K. Batra, University of Nebraska Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 29 de junho de 2011; Aceito: 31 de julho de 2011; Publicado: August 31, 2011