Abstract

Fundo

A aspirina tem sido recomendada para a prevenção primária de doença cardiovascular (DCV) e câncer, mas os benefícios globais são claras. Nosso objetivo foi usar novos métodos para reavaliar o equilíbrio entre benefícios e malefícios de aspirina utilizando evidências de ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas e meta-análises.

métodos e resultados

fontes

Os dados incluídos dez bases de dados bibliográficas electrónicas, contacto com especialistas e escrutínio de listas de referência dos estudos incluídos. Pesquisas foram realizadas em setembro de 2012 e restrita a publicações desde 2008. De 2572 documentos potencialmente relevantes 27 preencheram os critérios de inclusão. Meta-análise de braços de controle para estimar as taxas de eventos, foram realizadas a modelagem de todas as causas de mortalidade e parcelas L’Abbé para estimar a heterogeneidade. benefícios e malefícios absolutos foram baixos: 60-84 grandes eventos cardiovasculares e 34-36 mortes por câncer colorretal por 100.000 pessoas-ano foram evitadas, enquanto 46-49 hemorragias graves e sangramentos gastrointestinais 68-117 foram incorridos. As reduções na mortalidade por qualquer causa foram pequenas e incertas (Hazard Rácio 0,96; 95% CI: 0,90-1,02 aos 20 anos, o risco relativo [RR] CI 0,94, 95%: 0,88-1,00 aos 8 anos); houve uma mudança não significativa no total CVD (RR 0,85, IC 95%: 0,69-1,06) e mudança na mortalidade total de câncer variou de 0,76 (95% CI: ,66-0,88) para CI 0,93 (95%: 0,84-1,03 ), dependendo do tempo de acompanhamento e estudos incluídos. Os riscos foram aumentados em 37% para sangramentos gastrointestinais (RR 1,37, IC 95%: 1,15-1,62), 54% -66% para hemorragias graves (razão da taxa de análise IPD 1,54, 95% CI: 1,30-1,82, e RR 1,62, IC 95%: 1,31-2,00), e 32% -38% para hemorrágica acidente vascular cerebral (Taxa Rácio de análise IPD 1,32; IC 95%: 1,00-1,74; RR 1,38; IC 95%: 1,01-1,82)

Conclusões

os resultados indicam pequenos efeitos absolutos de aspirina em relação ao peso dessas doenças. Quando a aspirina é utilizado na prevenção primária das doenças cardiovasculares os danos absolutos excedem os benefícios. As estimativas do benefício do cancro dependem de re-análise retrospectiva seletiva de ensaios clínicos randomizados e é necessária mais informação

Citation:. Sutcliffe P, Connock M, Gurung T, Freeman K, Johnson S, Ngianga-Bakwin K, et al. (2013) A aspirina na prevenção primária de doenças cardiovasculares e câncer: uma revisão sistemática do balanço das evidências a partir de comentários de estudos randomizados. PLoS ONE 8 (12): e81970. doi: 10.1371 /journal.pone.0081970

Autor: James M Wright, da Universidade de British Columbia, Canadá |

Recebido: 15 Agosto, 2013; Aceito: 18 de outubro de 2013; Publicação: 05 de dezembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Sutcliffe et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este projecto foi encomendado pelo Programa HTA NIHR como número do projeto HTA11 /130/02. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Cancro e doenças cardiovasculares (DCV) constituem um pesado fardo mundial de morbidade, mortalidade e custos [1]. Uso de medidas de prevenção primária, portanto, têm o potencial para um grande impacto. Uma série de ensaios clínicos randomizados (ECR) e orientações foram publicados sobre o uso de aspirina para a prevenção de doenças cardiovasculares primário [2,3,4,5,6,7,8,9,10,11]. Mais recentemente a atenção também se concentrou na possibilidade de que a aspirina profilática pode ter um papel na prevenção primária de câncer, especialmente câncer colorretal, embora os mecanismos subjacentes um potencial efeito quimio-preventiva não são claras [12,13].

Efeitos indesejados ou nocivos, como sangramento e dor de estômago também pode resultar de tomar aspirina [14]. É particularmente importante saber o risco de efeitos nocivos quando se considera uma intervenção para prevenção primária, uma vez, por definição, ela será usada por uma população de pessoas que estão bem e livre de doenças cardiovasculares ou câncer.

Embora internacionalmente orientações adoptaram diferentes posições sobre a aspirina profilática, há diretrizes atualmente recomendam o uso rotineiro de aspirina em toda a população adulta para a prevenção primária para qualquer um câncer ou doenças cardiovasculares. diretrizes da American Heart Association recomendam aspirina para pacientes de “alto risco” de eventos cardiovasculares (aqueles com um risco de 6-10% de 10 anos) [15].

No que diz respeito à prevenção do câncer, o Instituto Nacional do Câncer dos EUA afirma que a investigação está em curso para determinar o papel da aspirina na prevenção de câncer [16], e da Força US Preventive Services (USPSTF) recomenda contra o uso rotineiro de aspirina e não-esteróides anti-inflamatórias (NSAIDs) para prevenir o câncer colorretal em indivíduos com risco médio [17].

anteriores revisões sistemáticas quer ter abordado a aspirina na prevenção primária de doenças cardiovasculares ou mais recentemente têm incidiu sobre a aspirina na prevenção primária de câncer. Sem visão geral sintetizou evidências de ambos os conjuntos de comentários e meta-análises. Nós teve como objetivo preencher essa lacuna e ampliar análises anteriores nesta área, utilizando métodos alternativos. Empreendemos – a) meta-análise de controle de armas, de modo a utilizar estimativas combinadas no cálculo das diferenças de taxas de eventos entre os grupos aspirina e controle; b) modelagem do impacto da aspirina sobre o tempo de vida de todas as causas de mortalidade; e c) L’Abbé parcelas para explorar a heterogeneidade entre os estudos.

Métodos

Foi utilizado Padrão metodologia de revisão sistemática. Esta revisão sistemática foi guiada por um protocolo que foi preparado a priori e externamente revisto antes de usar.

Fontes e pesquisas de dados

Foram pesquisados ​​bases de dados bibliográficas electrónicas, em contato com especialistas no campo, e examinou referências dos estudos incluídos. Um processo iterativo foi usado para desenvolver a estratégia de pesquisa que abrange os conceitos “aspirina” e “prevenção” (ver Tabela S1) com a participação de consultores clínicos, um especialista em informações experiente e revisões sistemáticas anteriores [18,20].

Pesquisas, realizadas em setembro de 2012 foram realizados em MEDLINE; MEDLINE em processo Citations outra não-cadastradas; EMBASE; Dados Cochrane de Revisões Sistemáticas (CDRS); CENTRAL; DARE, NHS EED, bancos de dados ATS (NHS-CRD); Science Citation Index and Conference Proceedings (Web of Science); UKCRN Carteira de Banco de Dados e Trials.gov Clínica. Pesquisas de citação dos estudos incluídos foram realizadas utilizando a Web of Science pesquisa citação. listas de referência de estudos relevantes e artigos de revisão relevantes excluídos no resumo foram verificados. Pesquisas foram restritos a ECR, meta-análises e revisões sistemáticas desde 2008, com base no calendário dos mais recentes abrangentes revisões sistemáticas.

Seleção Estudo

Os títulos e resumos foram avaliados para inclusão por dois revisores de forma independente com desacordos resolvidos por avaliação publicação integral, acordo de consenso e discussão com um terceiro revisor. ECR, revisões sistemáticas e meta-análises de ensaios clínicos foram incluídos. Estudos foram definidos como prevenção primária se os participantes com CVD ou relevantes cânceres anteriores foram excluídos (ou eram identificáveis ​​separadamente e pode ser excluído) ou representados 20% dos participantes incluídos. Para ser incluído, revisões sistemáticas teve que relatar dados de estudos separadamente e um mínimo de 50% dos estudos tinha que ser ECR elegíveis. As revisões sistemáticas teve que relatar pelo menos um dos seguintes: a) estratégia de pesquisa; b) Os critérios de inclusão /exclusão; c) método de avaliação da qualidade; ou d) do método de síntese de dados.

População.

adultos com mais de 18 anos sem DCV clínica (estabelecido ou sintomática), ou adultos com idade superior a 18 anos sem câncer (estabelecido ou sintomática).

Intervenção.

A intervenção foi aspirina (qualquer dosagem incluindo terapia em dias alternados), tomada profilaticamente para prevenção primária de câncer ou doenças cardiovasculares. Estudos que relatam a terapia de combinação de aspirina (por exemplo, a aspirina combinada com um segundo agente antitrombótico) só foram incluídos se os grupos de tratamento com placebo e apenas com aspirina separada foram reportados separadamente; caso em que apenas foram incluídos os dados pertencentes a estes grupos. O comparador foi de placebo; sem aspirina; nenhum outro tratamento ou cuidados normais

Resultados

Os resultados de interesse foram:.. todas as causas de mortalidade; incidência e mortalidade por doenças cardiovasculares ou câncer e quaisquer danos relatados.

Extração de dados e avaliação da qualidade

Os dados foram extraídos de forma independente por um revisor e verificados por um segundo revisor (usando uma folha adaptada extracção [21] e informações de comentários anteriores [18,19,20 ]). As tabelas de resumo listando todos os resultados foram construídos. critérios de qualidade foram aplicados de forma independente por dois revisores e uma avaliação concordou qualidade global foi determinada para cada papel. As revisões sistemáticas eram qualidade avaliada usando a ferramenta NHS CRD [21] e RCTs foram qualidade avaliada usando o Risco Cochrane da ferramenta de polarização [22].

Dados Síntese e Análise

Uma visão geral narrativa e análise dos incluídos revisões sistemáticas e meta-análises foi realizada, suplementado com ainda mais meta-análise. Particular atenção foi focada em relatos de acontecimentos prejudiciais, incluindo números globais e proporções; a gama de eventos prejudiciais, definições empregue em estudos preliminares. Descobrimos que a definição e a nomenclatura dos vários graus de hemorragia variou pouco entre incluídas revisões sistemáticas; no entanto, apareceu grande semelhança em toda revisões sistemáticas e nós têm sido usados ​​nomenclatura adotada por autores da revisão. Dentro dos estudos primários a apuração de sangramento era geralmente a partir de questionários de pacientes ou a partir de registros de médico generalista ou não era clara. Vários estudos primários fornecidos detalhes sobre sangramentos; por exemplo no Estudo de Saúde das Mulheres [9] de dados para GI sangra necessitando de transfusão foi relatado e no estudo AAA [10] um aumento estatisticamente significativo de hemorragias major, no grupo da aspirina, enquanto não havia perspectiva de uma diferença significativa em desenvolvimento para o primário desfecho resultou na interrupção prematura do julgamento.

as meta-análises, incluindo meta-análise cumulativa de estudos para identificar alterações ao longo do tempo, o nível de estudo de meta-análises para investigar a influência relativa de RCTs individuais. Foram realizadas multi-variável meta-regressão exploratória. As análises foram realizadas usando a versão 11 do software STATA [23]. Devido à heterogeneidade clínica, foi utilizado um modelo de efeitos aleatórios [24]. Nós meta-análise do risco de eventos nos braços de comparação dos estudos usando efeitos aleatórios meta-análise fixo e e utilizado resultando estimativas combinadas para calcular diferenças de taxa de eventos entre os braços (ver abaixo). Modelamos o impacto da aspirina sobre o tempo de vida de todas as causas de mortalidade e investigou a heterogeneidade entre os estudos eo risco de eventos em cada braço julgamento de usar parcelas L’Abbé. A heterogeneidade estatística para além do esperado por acaso foi estimado com I

2 [25].

Quantificar benefícios e malefícios absolutos.

Nós re-analisados ​​apresentaram dados de nível de estudo (ver Tabela S2 para os métodos utilizados), de modo a estimar os efeitos da aspirina sobre o número de eventos resultado, tendo em conta os anos de seguimento. No método agregado que resumiu eventos e pacientes entre os estudos em cada braço julgamento (eventos por pessoa) e dividiu isso estimada acompanhamento total (cada estudo acompanhamento foi ponderado de acordo com número de participantes). Num procedimento alternativo foi utilizada a estimativa combinada de risco de um evento no grupo de controlo (ver Figura S1) em conjunto com a relação de risco ou odds ratio relatado para o resultado, para gerar a diferença no número de eventos. Este foi, em seguida, ajustado para eventos por ano, dividindo pelo follow up ponderada. Os dois métodos produziram geralmente resultados muito semelhantes. Números necessários para tratar (NNT) e número necessário para causar dano (NNH) foram estimados [22]. diferenças absolutas nas taxas de eventos foram normalizados para eventos evitadas ou eventos incorridas para 10.000 pessoas acompanhados por 10 anos e estes foram estimados para cada resultado (mortalidade por todas as causas, mortalidade por câncer; mortalidade por câncer colorretal; infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou mortalidade cardiovascular; totais doença cardíaca coronária; sangramento não-trivial; grande sangramento; sangramento gastro-intestinal, e acidente vascular cerebral hemorrágico). Reino Unido Instituto Nacional de Estatística data26 foram utilizados para estimar a sobrevivência de um 50 ano- coorte de idade. Esta foi equipada com uma distribuição de Gompertz. As estimativas do impacto da aspirina sobre a mortalidade foram feitas ajustando o parâmetro de escala Gompertz de acordo com as taxas de risco e probabilidades para todas as causas de mortalidade relatada nos estudos incluídos.

Resultados

Foram identificados 2.572 potencialmente documentos relevantes, dos quais 2.545 foram removidos no título, resumo ou peneira de papel cheio, resultando em 27 artigos que atendiam aos critérios de inclusão (ver Figura 1). Estes estudos incluíram 22 revisões sistemáticas e meta-análises do uso de aspirina para a prevenção primária de doenças cardiovasculares (n = 9) ou câncer (n = 6) e ou DCV em pacientes com diabetes (n = 7). Nós procuramos pós 2008 ECR no caso de nossos incluídas revisões sistemáticas tinham falhado a incluir estudos primários contemporaneamente publicados. Foram identificados cinco 2008 ECR pós: três utilização em causa de aspirina para a prevenção primária de doenças cardiovasculares, um deles era um estudo constituinte em vários dos nossos incluídas revisões sistemáticas enquanto os outros dois adicionou nenhum dado novo (um era um estudo piloto com reportagem resultado limitada eo outro um hoc estudo pós modelagem); os outros dois pós 2008 ECR aspirina em causa, para a prevenção primária da doença cardiovascular em pacientes com diabetes e ambos eram estudos constituintes em vários dos nossos incluídas revisões sistemáticas. Nós não encontrou 2008 ECR pós abordando a prevenção primária de câncer com aspirina e não foram pré 2008 ECR em que a aspirina foi a intervenção para a prevenção primária de câncer. Todos os de prevenção de câncer identificados revisões sistemáticas avaliou redução na incidência de câncer e mortalidade retrospectivamente através de re-análise de ensaios clínicos randomizados de aspirina para a prevenção primária de doenças cardiovasculares

Key

:. DCV = As doenças cardiovasculares; RCT = randomizado controlado julgamento; SR = Revisão Sistemática

* Dos 27 incluídos publicações:. A) CVD, SR = 9, RCT = 3; b) Câncer, SR = 6; e c) Diabetes, SR = 7, RCT = 2. ** Um papel foi identificado a partir da avaliação de listas de referência de artigos excluídos, este tinha sido excluído na peneira abstrato, mas não foi considerado relevante até lendo o jornal na íntegra.

Características dos estudos incluídos

A nove revisões sistemáticas e três 2008 ECR pós que avaliaram os efeitos da aspirina sobre a mortalidade CVD e incidência coberta datas de publicação que variam de 2008 a 2012 (Tabela S8) . Todas as revisões sistemáticas forneceu um objectivo claro; relatórios de métodos variados, com um número de estudos não relatar: a) A estratégia de pesquisa (n = 3), b) os critérios de inclusão (n = 3); e c) avaliação da qualidade (n = 5). Uma ampla gama de medidas de resultado foi relatado. A maioria das revisões sistemáticas não distinguir claramente entre os resultados primário e secundário e houve uma falta de clareza e de coerência nas definições dos eventos danosos (por exemplo, acidente vascular cerebral hemorrágico, sangramento gastrointestinal, grande sangria). Estes nove revisões sistemáticas consistentemente relataram em nove (ou um sub-conjunto de nove) RCTs dependendo do ano em que meta-análise foi realizada. As ECAs são: POPADAD [3], BDT [2], JPAD [4], AAA [10], HOT [5], TPT [6], PPP [7], PHS [8], e WHS [9], cobrindo as datas de publicação que vão desde 1988 até 2010; Mais detalhes desses nove estudos primários são fornecidos na Tabela 1.

Estudo Ano publicada

Aspirina mg de dose *

braço de controle

Sexo% do sexo masculino

Design by fumante atual%

terapias adicionais

participantes

BDT 1988 [2] 300 ou 500No placebo100Open label31Nonen = 5,139PHS 1989 [8] 325 eodPlacebo100 Duplo blind11Beta-carotenen = 22,071HOT 1998 [5] 75 Placebo53 Duplo blind16Various ** n = 18,790TPT 1998 [6] 75Placebo100 Duplo blind41Warfarinn = 5,058PPP 2001 [7] 100No Placebo42 Abrir label15Vitamin En = 4,495WHS 2005 [9] 100 eod Placebo0 Duplo blind10.1Vitamin E n = 39,876Beta-carotenePOPADAD 2008 [3] 100Placebo44 Duplo blind32Antioxidantn = 1,276JPAD 2008 [4] 81 ou 100No placebo55Open label4.4Nonen = 2,539AAA 2010 [10] 100Placebo28 Duplo blind33Nonen = 3,350Table 1. doses de aspirina e participante características nos 9 EACs de prevenção primária.

BDT = britânica Médicos Trial (BMJ 296.313) ; Estudo de Saúde PHS = do Médico (NEJM 321, 129); HOT = Hypertension Optimal Treatment (Lancet 351, 1755); TPT = Thrombosis Prevention Trial (Lancet 351, 233); Projeto de Prevenção PPP = primário (Lancet 357, 89); WHS = Estudo de Saúde das Mulheres (NEJM 352, 1293); POPADAD = prevenção da progressão da Doença Arterial e Diabetes (BMJ 337, a1840); JPAD = japonesa Prevenção Primária de Aterosclerose com aspirina para Diabetes (JAMA 300, 2134); AAA = aspirina para assintomática Aterosclerose (JAMA 303, 841) * aspirina feito a cada dia, a menos que especificado; eod = a cada dois dias; ** Terapias para atingir um alvo no sangue CSV pressão Baixar CSV

Foram identificados seis revisões sistemáticas que avaliaram o efeito da aspirina sobre a incidência e mortalidade (Tabela S9) câncer. Todos estes comentários usadas ECR em que o resultado primário não era câncer. Cinco dos seis avaliações foram derivados a partir do mesmo grupo de investigadores [13,20,27,28,29]. Qualidade foi geralmente classificado como de alto [13,20,28,29].

Houve sete revisões sistemáticas [30,31,32,33,34,35,36] e dois 2008 ECR pós [3, 4] avaliar o efeito da aspirina na prevenção primária de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes (Tabela S10). Ambos os ensaios clínicos randomizados foram estudos constituintes na maioria das revisões sistemáticas.

Os detalhes dos 22 revisões sistemáticas podem ser encontrados em tabelas S8, S9 e S10. Um resumo das classificações de avaliação de qualidade em relação ao desenho do estudo e da doença área é fornecida nas Tabelas S3-S7. avaliações de qualidade estavam em alta geral.

Evidência síntese |

Efeitos relativos: benefícios

Na prevenção primária CVD, meta-análises demonstraram riscos reduzidos que variam de 6% para todas as causas de mortalidade, RR 0.94, 95. intervalo% de confiança (IC): 0,88-1,00 [37] 10% para grandes eventos cardiovasculares RR 0,90, 95% CI: 0,85-0,96 [19], enquanto o odds ratio (oR) para o total CVD incluiu um efeito nulo, ou danos da aspirina (OR 0,85, 95% CI: 0,69-1,06 [18] e OR 0,86 IC 95%: 0,74-1,01 [38]) (Ver Tabela 2). Em meta-análise cumulativa o odds ratio para o total CVD aparece gradualmente têm abordado o efeito nulo nos últimos anos com o acúmulo de estudos posteriores (Figura 2). Os primeiros estudos tendiam a ser mais favorável. Isto pode ser atribuído à melhoria tratamentos para doenças cardiovasculares ao longo dos anos ou a mudanças nos fatores de risco e estilo de vida subjacentes como sugerido, por exemplo, por Seshasai et ai. (2012) [38] e outros.

Publicado estudos e estimativas combinadas relatadas

Re-análise dos dados relatados

EVENTAuthor (estudos norte) estimativa combinada (95% CI) NNTNNHAbsolute Diferença (% /paciente ano) a exposição pessoa anos para um menos ou um eventEvents extras evitadas ou eventos ocorridos para 10.000 pessoas acompanhados por 10 yearsAll as causas mortalityRaju [37] (9) RR 0,94 (0,88-1,00) 314 ** 2752 * 36 * 2,172 ** 46 ** Todas as causas de mortalityBerger [19] (9) RR 0,94 (0,89-1,00) 318 ** 2996 * 33 * 2198 ** 46 ** Todas as causas de mortalityRothwell [28] ^ (8) ou 0,92 (0,85-1,00) 85 * 75 ** Todas as causas de mortalityRothwell [28] ^^ (3) HR 0,96 (0,90-1,02) mortalidade por câncer ~ 7 anos de acompanhamento Seshasai [38] (8) ou 0,93 (0,84-1,03) 677 ** 5974 * 4779 * 17 ** 21 ** cancro mortalityRothwell [28] ^ (8) ou 0,79 (0,68-,92) 85 * 54 ** cancro mortalityRothwell [28] ^^ (3) HR 0,80 (0,72-0,88 ) cancer mortalityRothwell [20] ^ (51) OR 0,84 (0,75-0,94) 319 ** 25 * (36 assume seguimento médio de 7 anos) 31 ** (44 assume seguimento médio de 7 anos) morte por câncer Colo-rectal ~ 20 ano de acompanhamento Rothwell [13] (4) ou 0,66 (,51-,85) 0,034 *** 34 * 360.036MI /curso /CV deathATT [41] IPD (6) RaR 0,88 (0,82-0,94) -0.061,66760MI /curso /CV deathBerger [19] (9) RR 0,90 (0,85-0,96) 171 ** 1676 * 1184 * 60 ** 84 ** total CHDSeshasai [38] (9) ou 226 0,86 ** 2,146 * 47 * (0,74-1,01 ) 1564 ** 64 ** total CHDBartolucci [18] (9) ou 0,85 (0,69-1,06) NCNCNCNon trivial bleedSeshasai [38] (9) ou 1,31 (1,14-1,50) 146 562178 * ** 1010 ** 99 ** major bleedBerger [19] (9) RR 1,62 ** 2,08248 293 * (1,31-2,00) 2,20849 ** major bleedRaju [37] (7) RR 1.66 312 ** 2078 * 48 * (1,41-1,95) 2,186 ** 46 ** major bleedATT [41] IPD (6) RaR 1,54 (1,30-1,82) 0.030333330GI bleedRaju [37] (8) RR 1,37 (1,15-1,62) 211 * 853 ** 117 ** 1476 * 68 * hemorrágica acidente vascular cerebral Raju [37] (8) RR 1,36 (1.01-1.82) 534 * 10.516 * 10 * 4.080 ** 25 ** hemorrágica strokeBerger [19] (8) RR 1,35 (1.01-1.82) 1421 * 11.165 ** 9 ** 10.798 * 9 * hemorrágica strokeATT [41] IPD (6) RaR 1,32 (1,00-1,74) 0,01

#

10

#

0,00818

# #

8

##

Tabela 2. resultados de DCV e câncer sistemáticas críticas:. todas as comparações aspirina vs controle

doença CHD = coronária; = Enfarte do miocárdio; GI = gastrointestinal; RaR ratio = taxa; RR ratio = risco; OR = odds ratio; HR = taxa de risco; NC = não calculado porque os números de pacientes e de eventos indivíduo não relatou * método agregado.; ** Método alternativo; *** Dados agregados a partir da Figura 1 de Rothwell 2010 [13] (119 mortes colorectal /8282 usuários de aspirina e mortes 121colorectal /5751 aspirina “não-usuários”, mais de 20 anos de acompanhamento (incluindo cerca de 5 anos de uso de aspirina programada) ; # com base em dados arredondados; ## com base em dados agregados unrounded; ^ assume siga média acima de 10 anos; ^^ seguimento 20 anos;. mortalidade por câncer refere-se à morte de qualquer tipo de câncer CSV Baixar CSV

Estudos organizadas de acordo com ano de recrutamento (dados de Seshasai et al., 2012) [38].

benefícios câncer aparentes apareceu após cerca de cinco anos a partir do início do tratamento. A relataram pool ou para a mortalidade total de câncer foi de 0,93 (95 CI%: 0,84-1,03), quando seguimento médio foi de seis a sete anos [38] com acompanhamento mais longo (até 20 anos), a taxa de risco de 0,80, (IC 95%: ,72-,88) tem sido relatada. . [28] O OR para dentro de morte por câncer julgamento em oito ensaios (25.570 pessoas) foi de 0,79, 95% CI: 0,68-0,92 [28]. No entanto, o estudo da saúde das mulheres de grande e estudo Saúde do médico foram omitidos [39,40]. Juntos, esses estudos relatou quase 62.000 indivíduos e utilizada dosagem em dias alternados [39], [40]. efeitos benéficos relativos foram mais marcante para a mortalidade do cancro colo-rectal, onde um OR de 0,66 (IC de 95% 0,9-1,02) foi reportada [13] (ver Tabela 2). Este estudo também omitido os dois maiores estudos em que a aspirina foi dado a cada dois dias [39], [40]. Quando estes dois grandes estudos foram incluídos, as estimativas de incidência de câncer colorretal diminuiu e tornou-se não significativa, sugerindo que a aspirina pode aumentar, bem como reduzir o risco. A taxa de risco para a mortalidade por três estudos de longo prazo em 20 anos também não foi significativa (0,96, 95% CI: 0,90-1,02) [28]. Os autores hipótese de que esse resultado negativo pode ser devido a um efeito rebote após a retirada do uso de aspirina.

parcelas L’Abbé indicaram uma considerável heterogeneidade entre os estudos nas taxas de eventos para todos os resultados (todas as causas de mortalidade, mortalidade por câncer , os principais eventos cardiovasculares) (ver Figura S2). Meta-análise em que cada estudo por sua vez, foi omitido estimativas combinadas indicou que vários estudos (por exemplo, WHS [9], PHS [8]) foram muito influentes na determinação de resultados de meta-análises para alguns resultados (Figura S2).

efeitos relativos:. prejudica

nível de estudo de meta-análises de nove ensaios indicaram uma RR de 62% 1,62, 95% CI 1,31-2,00) [19] e 66% a mais de risco de um grande sangrar de uso de aspirina (RR 1,66, 95% CI 1,41-1,95) [37]. dados de pacientes individuais (DIP) meta-análise de seis ensaios sugeriu um semelhante aumento da taxa de eventos de 54% (taxa Rácio 1,54, 95% CI 1,30-1,82) [41]. Aumento do risco de uma hemorragia gastrointestinal foi estimada em 37% (análise de nível de estudo de 8 ensaios, RR 1,37, 95% CI 1,15-1,62) [37]. O aumento do risco estimado de um acidente vascular cerebral hemorrágico variou de 32% (análise IPD de 6 ensaios; Taxa Rácio 1,32, 95% CI 1,00-1,74) [41] para (análise de nível de estudo de 8 ensaios 37%; RR 1,37, 95% CI 1,15-1,62) [37]. .

número absoluto de eventos evitadas ou incorridas com a utilização de aspirina

Os autores ATT [41] relataram a taxa de evitado e de eventos ocorridos como ano% /pessoa; portanto, uma diferença absoluta (aspirina – controle) de -0,06% é equivalente a 0,06 eventos evitados por 100 doentes-ano de exposição. No entanto, esta análise incluiu apenas seis das nove núcleo ensaios actualmente disponíveis [41]. Com base em nossa re-análise usando estudos relatados [13,19,20,28,37,38] encontramos o número de eventos evitadas após acompanhamento de 10.000 pessoas com mais de 10 anos foram: 33 a 46 mortes (qualquer causa), 60 a 84 eventos cardiovasculares maiores (MI ou acidente vascular cerebral ou morte cardiovascular), 47 a 64 total de eventos DCV (eventos cardiovasculares maiores como composto de enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou morte cardiovascular), de 34 a 36 mortes por câncer colorretal e 17 a 85 mortes por qualquer tipo de câncer (a primeira estimativa de dados de nível de estudo relatado por Seshasai [38] com cerca de 7 anos seguimento médio ea segunda a partir de dados de análise de IPD relatados por Rothwell [28] com cerca de 10 anos de acompanhamento). cancro resultados foram verificados principalmente a partir de análise retrospectiva dos registros médicos. O número de eventos prejudiciais incorridos por 10.000 pessoas de 10 anos foram: 46 a 49 hemorragias major, 68 a 117 sangramentos gastrointestinais e 8 – 10 acidentes vasculares cerebrais hemorrágicos. eventos estimado (tanto positivos como negativos) ocorreu à taxa de algumas dezenas de eventos por 100.000 pessoas-anos, com excepção hemorragias gastrointestinais que parecem ocorrer a taxas ligeiramente mais elevadas de 68 a 117 por 100.000 pessoas-anos. Estes valores representam estimativas “melhor ponto” e, embora com base nas provas disponíveis revisão sistemática mais completa estão associados com a incerteza apreciável. A Tabela 2 apresenta estas conclusões.

resultados primários compostos na prevenção primária das doenças cardiovasculares na diabetes mostram que para todas as sete revisões sistemáticas incluídas e meta-análises, todos os intervalos de confiança superiores a 95% incluía a possibilidade de não haver melhoria e, para alguns, os intervalos de confiança claramente implícita a possibilidade de um risco maior de aspirina [30,31,32].

Nós estimamos significar anos de vida ganhos ao longo de um horizonte de tempo de vida usando todas as causas de dados de mortalidade do estudos revisados ​​(Tabela 2) e dados de sobrevivência [26] para as crianças de 50 anos descrito usando uma distribuição Gompertz (Figura 3). Usando o odds ratio relatado de 0,94 para todas as causas de mortalidade por meta-análises anteriores [19,38] e assumindo uma média de 10 anos de acompanhamento, um ganho de tempo médio de vida de cerca de 6 meses é gerada (diferença na área sob as curvas ) (Figura 3). Através da aplicação de 20 anos por todas as causas de mortalidade HR de 0,96 com base em DPI [28] é obtido um ganho menor de cerca de 4,3 meses. Deve-se ter em mente que o intervalo superior de confiança de 95% nesta taxa de risco engloba um efeito nulo. Assim, este longo prazo de dados de mortalidade por todas as causas não fornece um argumento convincente para a proteção aspirina contra DCV e mortalidade por câncer.

Símbolos representam a sobrevivência UK ONS para os indivíduos de 50 anos de idade; A linha sólida é um ajuste Gompertz aos dados ONS; a linha tracejada representa a sobrevivência de usuários de aspirina com base em um 10 anos ou para todas as causas de mortalidade de 0,94 (Seshasai [38] Berger [19]) e modelado mantendo o parâmetro de escala para o Gompertz caber constante. A diferença na área sob as curvas contínuas e tracejadas representa o ganho médio na vida em um horizonte de tempo de vida.

Discussão

Resumo das conclusões principais

O objetivo foi Resumo Publicado em revisões sistemáticas que abordavam as questões de prevenção primária de câncer e doenças cardiovasculares com aspirina e complementá-las com qualquer evidência publicada após a sua publicação. Foram investigados e sintetizado provas sobre os riscos e benefícios da aspirina na prevenção primária e encontrou que os benefícios da aspirina na prevenção primária da doença cardiovascular são modestos, permanecem estatisticamente incerto, e são uma ordem de grandeza menos do que os observados para a prevenção secundária de DCV. Em contraste, os danos (especialmente hemorragia) ocorrem com uma frequência mais elevada (aparentemente muito alta frequência em algumas populações) e taxas estimadas são baseadas em evidências mais fortes.

As investigações que utilizam uma mistura de IPD e análises nível de estudo da ECA agora apontam para uma possível proteção primária contra vários tipos de câncer (nomeadamente o cancro do cólon) que emana após cerca de cinco anos de uso de aspirina. No entanto, estes estudos devem ser vistos com cautela, uma vez que excluíram os dados dos dois ensaios maiores de prevenção primária [8,9], cada um dos quais mostram pouca evidência de proteção contra o câncer pela aspirina após ≥ 10 anos de acompanhamento [39,40] . Porque estes são retrospectivos re-análises de estudos destinados a um resultado primário diferente e onde rigorosa apuração caso após mais longo prazo follow-up não pode ser verificada, viés de seleção pode estar em funcionamento. Ou seja, na prática, as pessoas que sofrem de problemas gastrointestinais ou sangramento menor pode auto-selecionar para descontinuar o uso de aspirina, interrompendo os benefícios da equivalência conferida pela randomização entre os grupos de intervenção e controle.

Nós achamos que os benefícios e os riscos do uso de aspirina absolutos, estimado usando várias metodologias, são raros, (geralmente dezenas de eventos por 100.000 pessoas-anos de follow-up) em comparação com a carga total das doenças relevantes da população e são muito equilibrado. Os valores estimados representam as melhores estimativas e, embora com base nas provas disponíveis revisão sistemática mais completa estão associados a incertezas consideráveis.

Limitações na base de evidências

A base de evidências RCT publicado não parecem ter aumentado desde o julgamento concluída mais recente [10]. Esta evidência tem sido alvo de intensa revisão sistemática e meta-análise incluindo muitos de nível de estudo investigações meta-analítica, um marco IPD meta-análise para DCV [41] e várias publicações de Rothwell e colegas para o câncer [13,20,28,29 ]. Em geral, as meta-análises publicadas parecem ser bem conduzido e são até à data. No entanto, inferências e conclusões diferem de estudo para estudo. Um problema recorrente com a base de evidência primária é a possibilidade de over the counter uso de aspirina por pacientes nos braços dos estudos de controle; Lista de verificação

PRISMA.