Abstract

Fundo

Setenta por cento dos indivíduos sexualmente ativas serão infectadas com o Papilomavírus Humano (HPV) durante a sua vida. Estas infecções são incriminados para quase todos os cancros cervicais. Na França, 3.068 novos casos de cancro do colo do útero e 1.067 mortes por câncer cervical ocorreu em 2005. Dois vacinas contra infecções por HPV estão atualmente disponíveis e políticas de vacinação visam diminuir a incidência de infecções por HPV e câncer cervical. Na França, a cobertura vacinal foi relatada a ser baixa.

Métodos

Foi desenvolvido um modelo dinâmico para a transmissão heterossexual do papilomavírus humano tipos 16 e 18, que são cobertos pelas vacinas disponíveis. Um modelo determinístico foi utilizado com estratificação de sexo, idade e comportamento sexual. Imunidade obtido a partir de vacinação foi tomada em conta. O modelo foi calibrado usando dados francesas de incidência de câncer cervical.

Resultados

Tendo em conta a cobertura vacinal atual e triagem, esperávamos uma redução de 32% e 83% na incidência de cancros cervicais devido ao HPV 16/18, após 20 anos e 50 anos de introdução da vacina, respectivamente. A cobertura vacinal e as taxas de triagem foram assumidos como constantes. No entanto, o aumento da cobertura vacina em mulheres ou vacinar meninas antes de 14 mostrou um melhor impacto sobre a incidência de câncer cervical. Por outro lado, a realização de vacinação em homens melhora o efeito sobre a incidência de câncer do colo do útero apenas moderadamente, em comparação com estratégias de fêmeas somente.

Conclusão

Embora as políticas de vacinação em vigor pode diminuir significativamente a incidência de câncer cervical, outras estratégias complementares de fêmeas poderia ser considerada, a fim de melhorar a eficácia da vacinação

Citation:. Ribassin-Majed L, Lounes R, Clémençon S (2012) eficácia da vacinação contra HPV infecções para prevenir o cancro do colo do útero na França: Presente avaliação e Caminhos para melhorar as políticas de vacinação. PLoS ONE 7 (3): e32251. doi: 10.1371 /journal.pone.0032251

editor: Paulo Lee Ho, Instituto Butantan, Brasil

Recebido: 10 de novembro de 2011; Aceito: 25 de janeiro de 2012; Publicação: 12 de março de 2012

Direitos de autor: © 2012 Ribassin-Majed et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esses autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

infecção pelo papilomavírus humano (HPV) é a mais frequente. doença sexualmente transmissível. Pelo menos 70 por cento dos homens e mulheres sexualmente ativos são infectados com o HPV durante a sua vida útil [1]. Oitenta por cento dos casos de infecções por HPV são apagadas em poucos meses pelo sistema imunológico, sem tratamento, mas em os 20% restantes, a infecção torna-se persistente. Foram identificados Cem tipos de HPV: tipos de baixo risco, que são responsáveis ​​por lesões anogenitais benignas, e os tipos de alto risco, o que pode levar a lesões pré-cancerosas e cancerosas no colo do útero. HPV-16 é o genótipo mais comum nos países desenvolvidos [2], [3].

Os estudos epidemiológicos têm estabelecido uma relação causal entre infecções por HPV e ocorrência de câncer do colo do útero [4]. Estas infecções também foram incriminados em cancros anogenitais, cabeça e pescoço, verrugas anogenitais e papilomatose respiratória recorrente entre mulheres e homens.

invasiva do câncer do colo do útero é o segundo câncer mais comum entre as mulheres em todo o mundo [5]. Na França, o câncer cervical é responsável por cerca de 3.000 novos casos por [6], enquanto mil mortes são devido a esses tipos de câncer por ano ano. Além disso, os cancros do colo do útero ocorrem frequentemente em mulheres jovens [7].

A vacinação contra infecções por HPV representa uma maneira eficaz para diminuir a incidência de câncer cervical, especialmente entre as mulheres jovens. Duas vacinas profiláticas contra infecções por HPV estão disponíveis na França e foram encontrados para ser altamente eficaz em mulheres que nunca foram infectadas com HPV [8].

Os comitês consultivos permanentes Vacinas ( “técnica Comité des vacinas” e “Conseil supérieur d’hygiène publique de France”) recomendam a vacinação de fêmeas de 14 anos. Além disso, um programa de catch-up tem sido oferecida a mulheres com idades de 15 a 23. As fêmeas elegíveis para o programa de catch-up ou não ter sido sexualmente ativos ainda ou pode relatar um primeiro relacionamento sexual que ocorreu no ano antes da vacinação (Haute Autorité de Santé, TEM). cobertura vacinal Um estudo recente estimou na França a ser baixa: cerca de 30% das meninas com idade entre 14 tinham sido vacinados com três doses em 2007 e 2008 [9]. Portanto, o potencial impacto da vacinação deve ser avaliada considerando a cobertura vacinal observada.

Uma vez que a recente introdução de políticas de vacinação em França, tem sido esperado uma redução dos casos de câncer do colo do útero e lesões pré-cancerosas. Como cancros cervicais geralmente ocorrem 15 anos após infecções por HPV, modelos matemáticos são úteis para avaliar uma esperada redução nos casos de câncer. Nestes modelos, a cobertura vacinal em mulheres jovens é levado em conta.

Vários modelos dinâmicos têm sido publicados para avaliar o potencial impacto da vacinação contra o HPV em vários países. Alguns deles são modelos de coorte [10] – [18] e outros são modelos deterministas ou híbridos [19] – [23]. modelos determinísticos permitem diretamente estimar tanto o (imunidade de rebanho) direta e indireta benefícios da vacinação [24].

Neste artigo, apresentamos um modelo determinístico para a transmissão heterossexual do HPV e sua progressão para lesões cervicais e câncer cervical. Nós estimamos o impacto potencial da vacinação na redução da incidência de câncer cervical em mulheres francesas. Em primeiro lugar, estudou a cobertura vacinal atual para avaliar a eficácia da vacina. Em seguida, a eficácia da vacina foi avaliada em diferentes configurações: a adição de cobertura vacinal em meninos e homens jovens, alcançar maior cobertura vacinal em mulheres e adicionando cobertura da vacina em mulheres com menos de 14

Métodos

Estrutura Modelo Dinâmico

Nós usamos Scilab-5.1.1 software (https://www.scilab.org/fr) para projetar um modelo determinístico para a transmissão heterossexual do HPV tipos 16 e 18. Nós desenvolvemos um sistema de 784 diferencial ordinária equações (ver quadro S7). Vamos definir o tamanho da população no modelo para 100.000 indivíduos, distribuídas igualmente em homens e mulheres. O modelo epidemiológico simulado transmissão heterossexual do HPV-16/18 infecções em homens e mulheres e progressão para CIN1 (estágio cervical neoplasia intra-epitelial 1), CIN2 /3 (estágio 2/3 cervical neoplasia intra-epitelial) e cancro do colo do útero para as mulheres (ver diagrama de fluxo na Figura 1). Descrição das variáveis ​​e parâmetros pode ser encontrada no Apêndice S1 (Tabela S4).

Por um grupo etário

j

(j = 1 … 14) e um grupo de comportamento sexual

l

(l = 1 … 4): setas preto sólido representam infecção ou progressão da doença; setas tracejadas pretas representam eliminação da infecção ou a regressão da doença; cinza pontilhado setas representam a saída do modelo (devido à morte ou idade 84); setas em negrito representam mortalidade específica por câncer cervical.

pessoas Quatorze anos de idade, entraram no modelo em uma taxa específica de gênero e sexual específico da actividade. Sexualmente homens e mulheres ativas podem estar infectados com o HPV 16/18, se tivessem tido relações sexuais com indivíduos infectados. Mulheres com CIN1 ou CIN2 /3 deveriam estar infectado com HPV 16/18 e, portanto, pode infectar homens.

Indivíduos saiu do modelo por morte (idade e gênero específico usando dados franceses) ou quando atingirem a idade de 84. foi considerada uma taxa de mortalidade adicional para mulheres com cancro do colo do útero [6] (ver Tabela S5).

A população heterossexual de mistura foi dividida em 14 grupos etários ([14-19], [20-24 ], [25-29], [30-34], [35-39], [40-44], [45-49], [50-54], [55-59], [60-64], [65-69], [70-74], [75-79], [80-84]) com base em faixas etárias de dados publicados sobre a incidência de câncer cervical na França [6]. Foi desenvolvido um modelo demográfico [20], [25] que simulava a distribuição da população francesa (ver Tabela S6, Figura e Figura S1 S2). taxas anuais de transição em grupos etários foram definidos pelo modelo demográfico (ver Apêndice S1).

Cada grupo de idade foi dividida em 4 níveis de comportamento sexual. O nível de atividade sexual foi definido pelo número de parceiros sexuais nos últimos 12 meses (0 parceiros-inclusive sexuais, os particulares não sexualmente ativo, um parceiro, entre 2 e 3 parceiros e mais de 4 parceiros no ano passado). Os resultados do inquérito francês sobre o comportamento sexual [26] foram usadas para derivar a distribuição entre o grupo do comportamento sexual (ver Tabela S1). Misturar entre grupos de actividade sexual foi quantificada pela matriz de mistura tal como descrito por Anderson Garnett e [27]. A probabilidade de alguém do grupo

l

definição sexual-comportamento para formar uma parceria com alguém do grupo

o

é definido por: Com

N

o

sendo o proporção de indivíduos do grupo sexual-activity

o

,

c

o

que representa o número médio de parceiros anuais no grupo

o

, o ε parâmetro descrito o grau de mistura entre grupos de atividades sexuais que podem variar de totalmente assortative (ε = 0, quando os indivíduos têm parceiros sexuais na mesma classe de actividade sexual) para totalmente aleatório (ε = 1). A mistura entre grupos de atividades sexuais foi assumida como sendo preferencialmente assortative (ε = 0,4)

força de infecção

A força de infecção por sexo depende:. Probabilidades de transmissão pela parceria (não por sexo act) de um indivíduo infectado a um suscetível (

σ

f

e

σ

m

); número de parceiros sexuais nos últimos 12 meses (

c

l

= 0, 1, 2-3, 4); proporção de indivíduos infectados na piscina do parceiro sexual de acordo com sua faixa etária e nível de comportamento sexual. Nós desenvolvemos uma matriz de mistura

ρ

g, i, k

apropriado para a população sexualmente ativa na França, o que dá a proporção de indivíduos do sexo

g

, na faixa etária

i

que têm parceiros sexuais na faixa etária

k

(ver Tabela S2).

dados do modelo de transmissão

Num procedimento de ajuste, que derivou a probabilidades de transmissão do HPV 16/18 (de um indivíduo infectado a um suscetíveis) para ambos os sexos e taxas de progressão específicas por idade para diferentes fases da doença cervical (CIN1, CIN2 /3 e câncer do colo do útero). Um conjunto de parâmetros que combinava com HPV 16/18 prevalência [28], [29] e incidências específicas da idade de câncer cervical [30] foi selecionado. Como tipos de HPV 16 e 18 são responsáveis ​​por 70% de todas as causas do cancro do colo do útero [31], que multiplicado por 0,7 publicada a taxa de incidência francesa de câncer cervical para avaliar a taxa de incidência de câncer cervical devido ao HPV tipos 16 e 18 ( para as mulheres francesas). taxas de regressão das lesões de colo foram definidos usando os dados da literatura [20].

características da vacina

Nós dividiu a população em categorias vacinados e não vacinados. Os indivíduos entraram no modelo aos 14 anos de idade (sendo vacinados ou não). Indivíduos nos grupos etários mais jovens ([14] – [19] e [20] – [24]) pode ser vacinado após a entrada no modelo de acordo com o programa de vacinação francês e, em seguida, mudou-se para categorias vacinados. Foram considerados vários cenários de vacinação. A imunidade da vacina foi assumida para ser sustentada ao longo da vida e a eficácia da vacina foi assumida como sendo 90%. Nos cinco cenários considerados, a cobertura vacinal foi assumida como sendo constante no tempo. No primeiro cenário, a cobertura de vacinação (utilizando 3 doses de vacinas) foi definida como a observada em França em 2009 [9]: 30% de mulheres com idades entre 14-19 e 10% de mulheres com idades entre 20-24 (Tabela 1). No segundo cenário, nós adicionamos a cobertura de vacinação em meninos e homens com taxas semelhantes às mulheres no cenário 1. Nós posteriormente definido alta cobertura hipotética em mulheres somente (80%) e ambos os sexos em cenários 3 e 4, respectivamente. Finalmente, no cenário 5, as meninas poderiam ser vacinados antes da idade de 14 com uma maior cobertura do que para meninas com idade entre 14 a 24 (50% versus 30%); Neste cenário, não houve vacinação em homens.

Modelo de validação

Para validar o modelo, foram considerados os dados epidemiológicos antes da introdução da vacinação e comparou-a com as estimativas de estado estacionário do modelo determinístico para os indivíduos não vacinados (ver figura S3). Probabilidades de transmissão do HPV 16/18 (por parceria, de um indivíduo infectado para uma suscetível) foram estimados em 0,25 (feminino) e 0,20 (masculino).

Entre as mulheres infectadas, as taxas de progressão para vários estágios da doença cervical (CIN1, CIN2 /3 e câncer cervical) foram estimadas para cada faixa etária (Tabela S3). Nós comparamos a incidência específica para a idade de câncer cervical previsto pelo modelo com o francês publicou dados [6], [7]. As taxas de incidência de câncer cervical na França são estimados usando dados de registros de câncer (www.invs.fr). Setenta por cento dos cancros cervicais são devido a tipos de HPV 16/18. as taxas de incidência específicas por idade de câncer cervical previstos pelo modelo foram semelhantes às taxas de incidência de cancros cervicais atribuídos ao HPV 16/18 em França dentro de uma precisão de 10%. A prevalência do HPV previu tinha uma forma e um pico semelhante à relatada em dados da literatura [28], [29], [32]. As taxas de incidência de mortalidade prevista pelo modelo também estavam perto de tarifas publicadas [7], [33].

analisa Análise de sensibilidade

A sensibilidade foram realizados para avaliar o efeito das variações dos parâmetros de resultados do modelo . O grau de mistura sexual

ε

, que pode variar entre 0 (totalmente assortative) e 1 (totalmente aleatório), foi inicialmente definido para 0,4. Nós testamos o efeito de um valor para

ε

mais perto de misturar sexual totalmente aleatório (

ε

= 0,8) sobre a prevalência endêmica de infecções por HPV em homens e mulheres. Embora a eficácia da vacina foi inicialmente estabelecida a 90%, na análise de sensibilidade, que defina a eficácia da vacina a 60%. Assim, estudamos o impacto da vacinação sobre a prevalência do HPV ea incidência de câncer do colo do útero usando uma eficácia da vacina baixa (60%).

Resultados

infecção pelo HPV prevalência

Tabelas 2 e 3 mostram prevalência prevista de HPV 16/18 infecções em cada cenário considerado de cobertura vacinal. Todas as estratégias de vacinação considerados contra HPV 16/18 levou a uma diminuição considerável da prevalência em homens e mulheres de 20 e 50 anos após a introdução da vacinação (veja a Figura S4 e S5 Figura).

Houve um efeito modesto sobre a prevalência de infecções por HPV quando cenários incluída a cobertura de vacinação em homens e mulheres em comparação com aqueles que consideram a cobertura de vacinação apenas no sexo feminino. Por exemplo, em França, a cobertura vacinal atual entre as mulheres levam a uma redução de 52% da prevalência da infecção pelo HPV 20 anos após a introdução da vacina, enquanto a adição de vacinação com uma cobertura semelhante em meninos e homens jovens produziu uma redução de 59% na infecção por HPV . prevalência

Melhorar a cobertura vacinal (cenário 3 e 4) diminuição da prevalência de HPV mais importante; Além disso, o impacto das vacinas foi observada anterior no tempo.

Cenário 5, que considerou uma vacinação adicional de meninas antes de 14, produziu um melhor impacto sobre a prevalência do HPV entre as mulheres do que o cenário 2. Este cenário considerado vacinação com uma cobertura semelhante em homens e mulheres com idades entre 14 a 24.

o modelo determinístico que desenvolvemos leva em conta a redução da prevalência do sexo masculino HPV 16/18 devido à vacinação do sexo feminino. A Tabela 3 mostra a esperada redução na prevalência do sexo masculino para cada cenário. A redução da prevalência do HPV em homens foi semelhante à das mulheres em caso de machos e fêmeas de vacinação (em cenários 2 e 4).

Ao todo, cenários que consideram a vacinação apenas no sexo feminino teve um impacto menor sobre a redução da prevalência de HPV nos homens em comparação com as fêmeas.

o câncer cervical (Tabela 4)

Considerando cobertura vacinal atual e triagem na França (cenário 1), uma redução de 32% do incidência de cancros cervical por HPV 16/18 pode ser esperada de 20 anos após a introdução da vacina (ver Tabela 4 e Figura S6). A redução modesta pode ser esperado 10 anos após a introdução da vacina (-7,3%), devido à história natural do câncer cervical: na verdade, os cancros do colo do útero pode ocorrer várias décadas após infecções por HPV. Cenário 1 previu uma redução de 83% dos casos de câncer do colo do útero devido ao HPV 16/18 em 50 anos após a introdução da vacina, assumindo a cobertura vacinal constante e rastreio taxas (Tabela 4).

Adicionando a vacinação entre os homens (cenário 2) as recomendações atuais (considerados no cenário 1) levou a uma redução similar no câncer cervical.

Considerando uma elevada cobertura de vacinação (80% no cenário 3) para as mulheres, uma redução para metade do número de novos cancros cervicais seria espera 20 anos após a introdução da vacina. Adicionando a vacinação em homens não conduziria a uma melhor redução nos casos de câncer do colo do útero (cenário 4).

No cenário 5, as fêmeas foram vacinados antes de 14 com uma melhor cobertura do que as mulheres acima de 14 (50% versus 30% ). Este esquema levou a resultados melhores do que os do cenário 1 representa política de vacinação em curso em França. Uma redução de 45% na incidência de câncer cervical se poderia esperar 20 anos após a introdução da vacina no cenário 5, enquanto o cenário 1 produziu uma redução de 32% na incidência de câncer cervical.

Além discrepâncias em termos de impacto vacinação devido a políticas de vacinação, os cenários que consideramos previu uma redução significativa em cancros do colo do útero e infecções por HPV 16/18. Um desaparecimento do câncer cervical devido ao HPV 16/18 poderia ser esperado em um horizonte de tempo de 100 anos (Tabela 4). O impacto da vacinação na mortalidade específica por câncer cervical aparece depois de décadas (Tabela 5). Uma redução pela metade das mortes anuais por câncer de colo uterino poderia esperar 50 anos após o início da vacina.

Análise de sensibilidade

Na análise de sensibilidade, testamos o impacto de um aumento o parâmetro de mistura sexual que correspondeu a um aumento de mistura aleatória. Um valor alto do parâmetro de mistura sexual (

ε

= 0,8) levou a uma redução de 2% da prevalência endêmica de infecções por HPV em homens e mulheres em comparação com o valor inicial de

ε

(0,4 ).

a baixa eficácia da vacina (60%) reduziu o impacto sobre a prevalência do HPV ea incidência de câncer cervical. Por exemplo, usando o cenário 1, previsões do modelo rendeu 50 anos após a introdução da vacina contra a prevalência do HPV 25% maior em mulheres e um aumento de duas vezes da incidência de câncer cervical em comparação com o cenário 1 com uma eficácia de 90% da vacina.

Discussão

Foi desenvolvido um modelo dinâmico de transmissão do HPV em uma população heterossexual para avaliar o impacto da vacinação contra infecções por HPV na incidência de câncer cervical na França. Foram considerados políticas de vacinação e comparados vários cenários de vacinação. Foi confirmada a eficácia da vacinação contra o HPV para prevenir infecções e cancros cervicais usando determinista modelagem [19], [20], [21], [23]. No entanto, o impacto da vacinação diferiu de acordo com os vários cenários considerados em nosso trabalho. A cobertura vacinal entre os jovens do sexo feminino com menos de 14 e maior cobertura de vacinação em mulheres atualmente alvo (em França) melhorou a prevenção de infecções e cancros cervicais devido ao HPV 16/18 significativamente.

O uso de um modelo determinístico em nosso estudo permitiu-nos a ter em conta imunidade de rebanho, o que corresponde a um decréscimo de HPV 16/18 infecções e cancros cervicais em subpopulações não vacinados de fêmeas devido à cobertura vacinal de outros indivíduos.

o procedimento de ajuste, probabilidades de HPV 16/18 transmissão para mulheres e homens foram estimadas em 0,25 e 0,20, respectivamente. Os valores que foram gerados a partir de nosso modelo estão perto de estimativas publicadas de modelos determinísticos embutidos para HPV [19], [23]: na suscetíveis-infectados suscetíveis (SIS) modelo determinístico desenvolvido por Taira et al [23], à idade probabilidades específicas variou 0,15-0,35.

rastreamento de lesões pré-cancerosas do câncer de colo do útero e do colo do útero por meio de testes de esfregaço do colo do útero é recomendado na França. cobertura da triagem foi estimada em 58,7% em mulheres de 25 a 65 anos de idade em 2005; no entanto, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de idade [34]. Triagem não foi diretamente integrado em nosso modelo de como nós não estratificar sobre o estado de triagem. Alguns autores distinguem entre as mulheres regularmente selecionados e as mulheres nunca-selecionados [20]. No entanto, os dados epidemiológicos sobre o rastreio do cancro do colo do útero e lesões pré-cancerosas do colo do útero são limitados em França. Portanto, o nosso modelo foi montado sobre a incidência de câncer cervical na França e regressão considerada de lesões pré-cancerosas do colo do útero, devido à regressão espontânea ou tratamento após a triagem. Triagem representa uma ferramenta complementar para prevenir cancros cervicais, especialmente no caso de lesões pré-cancerosas devido a outros tipos de HPV de alto risco do que 16/18 Considerando atuais vacinas disponíveis proteger contra HPV16 /18, que são responsáveis ​​por 70% dos cancros do colo do útero.

o estudo não pôde ter em conta futuras alterações nos programas de rastreio, utilizando novas políticas de triagem ou novas tecnologias de rastreamento no mercado. Na França, em 2010, Agência de Saúde Pública (HAS) propôs a organizar o rastreio do cancro do colo do útero para melhorar a cobertura de triagem. Além disso, o uso de novas ferramentas de rastreio também podem modificar os dados epidemiológicos atuais sobre as infecções por HPV e cancros cervicais relacionados. Nos EUA, as diretrizes ACOG (2009) e da American Cancer Society (2003) recomenda testes de HPV-plus pap em mulheres com idades entre 30 e mais velhos [35]. No entanto, na França, políticas de Saúde Pública recomendar explicitamente o uso de testes de HPV apenas em casos de citologia anormal (www.has-sante.fr).

A eficácia da vacinação foi assumida para durar toda a vida. Consequentemente, nós não incluem a necessidade de tiros vacina de reforço em nosso modelo. O efeito protector das vacinas é conhecido para durar, pelo menos, vários anos [36], [37] e a necessidade de reforços é actualmente desconhecido.

A sofisticação dos modelos deterministas através da adição de camadas correspondente aos dados inequívocos podem levar a dificuldades computacionais e aumentar a incerteza de resultados e parâmetros. Assim, a triagem e utilização de doses de reforço não foram incluídos no nosso modelo.

Em análises de sensibilidade que investigou o efeito de um aumento do parâmetro de mistura sexual (

ε

), observou-se uma diminuição de HPV 16/18 prevalência depois de usar um alto valor de

ε

. Este resultado é consistente com a relatada no Garnett e papel Anderson [27]. Observou-se que na presença de freqüentes mistura sexual completamente aleatória (quando o valor do

ε

está longe de ser a mistura sexual assortative correspondente a

ε

= 0), a infecção é menos provável que persistem endemicamente [27]. Um mecanismo explicativo sobre este achado sugere que os indivíduos no grupo maior sexualmente ativa transmitir a infecção a indivíduos de outros grupos de comportamento sexual que são menos ativas sexualmente e menos propensos a transmitir a infecção.

Esta análise mostra que o valor de

ε

usado em nossa modelagem caso base é consistente com prevalência endêmica de infecções por HPV. mistura sexual parece ser preferencialmente perto de caso assortative. . A modelagem de mistura sexual que nós desenvolvido no presente documento pode ser utilizado em outros modelos correspondentes ao comportamento sexual Francês

A eficácia de ambas as vacinas contra o HPV tem sido avaliada em vários ensaios clínicos randomizados [36] – [38 ]. Enquanto as vacinas são altamente eficaz em mulheres que nunca foram infectadas com HPV 16/18, eficácia das vacinas poderia cair em mulheres que foram infectadas antes da vacinação. Considerou-se no cenário de base uma eficácia de 90% da vacina contra a infecção por HPV 16/18 e 60% em análise de sensibilidade. análise de sensibilidade mostrou que, se a eficácia da vacina é pobre, o impacto da vacinação na redução das doenças ligadas ao HPV 16/18 será atenuado.

Em trabalhos anteriores que avaliam o impacto da vacinação contra o HPV, assumiu a cobertura vacinal teve muito alta atingindo valores – entre 80% e 100%. cobertura vacinal atual em França foi estimado a ser baixa, abaixo de 30%, e diminuindo ao longo do tempo [9]. Consequentemente, o impacto da vacinação tem de ser avaliado usando dados de cobertura da vida real. No primeiro cenário, consideramos a cobertura vacinal do sexo feminino (30%) que está atualmente alcançado em França. Nos outros cenários de vacinação do sexo feminino (cenários 3 e 5) foram consideradas alternativas realistas. Finalmente, estudamos cenários em que os machos também foram vacinados (cenário 2 e 4).

No primeiro cenário, estimamos o impacto da vacinação sobre a prevalência do HPV em homens e mulheres, sobre o cancro do colo do útero e sobre a mortalidade específica devido ao cancro do colo do útero no horizonte de 10, 20, 50 e 100 anos. Considerou-se a cobertura vacinal observada na França, no início da campanha de vacinação (em 2007 e 2008). Este cenário prevê uma diminuição na incidência de câncer cervical devido ao HPV 16/18 em um terço 20 anos após a introdução da vacina e uma redução para metade das mortes por câncer cervical. Neste cenário, consideramos a cobertura vacinal para ser constante no tempo. No entanto, a cobertura vacinal do sexo feminino francês está diminuindo. Enquanto 33,3% das meninas com idade entre 14 em 2007 foram vacinados com 3 doses da vacina, sendo que 23,7% e 5,4% das meninas com idade entre 14 foram vacinados, respectivamente em 2008 e 2009 [9]. Portanto, o efeito esperado do primeiro cenário é, provavelmente, sobre-estimado neste trabalho.

No cenário 3, foi considerada uma cobertura vacinal elevada para as mulheres e meninas jovens (80%), que rendeu um melhor impacto do vacinação do que o cenário 1. Nos países onde os programas de vacinação das escolas têm sido implementadas (Reino Unido e Austrália), estas taxas de cobertura vacinal foram alcançados [39], [40]. Pode ser difícil de implementar um programa deste tipo na França, como um programa baseado na escola anterior de vacinação contra a hepatite B falhou devido a controvérsias [41].

No cenário 5, as meninas poderiam ser vacinados antes de 14. na Europa, muitos países recomendam a vacinação de mulheres com idades entre 12 [42]. Vacinação de jovens antes de 14 pode melhorar a cobertura vacinal e impacto da vacinação em França. A melhor conformidade com vacinação completa (usando 3 tiros) é observado em mulheres jovens [9], que são pouco prováveis ​​de serem infectadas com HPV antes da vacinação. No entanto, a necessidade de doses de reforço é ainda desconhecido [36], [37]. No entanto, se a eficácia a longo prazo da vacina é para ser confirmada, a cobertura de vacinação entre as meninas mais jovens, certamente, melhorar o impacto da vacinação. O comitê francês de vacinação recomendado a vacina para meninas com idade entre 14 em 2006 [43]. Também foi investigada a possível vacinação dos meninos e homens jovens [44] – [47]. Em cenários 2 e 4, avaliamos o impacto de uma vacinação masculina adicional sobre a redução da prevalência de HPV 16/18 (em machos e fêmeas) e da incidência de câncer cervical em mulheres. Realizando a vacinação em homens aumenta moderadamente o efeito sobre HPV 16/18 prevalência e incidência de câncer cervical em comparação com estratégias de vacinação em apenas fêmeas.

Neste trabalho, nós não avaliar o impacto da vacinação em outros tipos de câncer ou doenças devido ao HPV 16/18 infecções (Recurrent papilomatose respiratória, cancros do ânus, pénis, vagina, vulva, e cabeça e pescoço). A vacinação contra a infecção pelo HPV 16/18 é susceptível de reduzir a incidência de outros tipos de câncer na região anogenital em machos e fêmeas. Redução de HPV-16/18 prevalência em homens devido à vacinação fêmea poderia reduzir a incidência de alguns tipos de cancro masculinos. Estes benefícios potenciais adicionais de HPV 16/18 vacinação têm de ser investigados através do desenvolvimento de modelos dinâmicos específicas que consideram a história natural das doenças.

Finalmente, alguns estudos recentes têm mostrado efeito protetor da vacina bivalente contra a de alto risco Os tipos de HPV, que não são orientadas por ela (HPV tipos 31 e 45) [48], [49]. Neste caso, o modelo pode subestimar o benefício da vacinação na redução da incidência de câncer do colo do útero como nós não têm em conta a proteção cruzada em nosso modelo.

Em conclusão, nós desenvolvemos um modelo determinístico de HPV heterossexual transmissão e progressão para o câncer do colo do útero para avaliar o impacto epidemiológico da vacinação contra o HPV na França.

Embora as políticas de vacinação em vigor pode diminuir a incidência de câncer cervical na França significativamente, outras estratégias complementares poderiam ser empregados para as mulheres para melhorar a eficácia da vacinação.

Informações de Apoio

Apêndice S1.

Descrição do modelo matemático.

doi: 10.1371 /journal.pone.0032251.s001

(DOC)

Figura S1.

Distribuição das mulheres com idades entre 14 a 84. dados observados na França no dia 01/01/2006 em azul (www.insee.fr) versus previstos pelo modelo demográfico em verde

doi:. 10.1371 /journal.pone. 0032251.s002

(EPS)

Figura S2.

Distribuição de homens com idades entre 14 a 84. dados observados na França no dia 01/01/2006 em azul (www.insee.fr) versus previstos pelo modelo demográfico em verde

doi:. 10.1371 /journal.pone. 0032251.s003

(EPS)

Figura S3.

Número de novos casos de cancro do colo do útero devido ao HPV 16/18 para 100.000 mulheres por ano. Os dados publicados em azul [1], previsto pelo modelo em verde

doi:. 10.1371 /journal.pone.0032251.s004

(EPS)

Figura S4. prevalência

Feminino de HPV 16/18 infecção desde a introdução da vacinação (t = 0) em cada cenário.

doi: 10.1371 /journal.pone.0032251.s005

(TIF)

Figura S5. prevalência

Masculino de HPV 16/18 infecção desde a introdução da vacinação (t = 0) em cada cenário.

doi: 10.1371 /journal.pone.0032251.s006

(TIF)

Figura S6.

Evolução da incidência do cancro do colo do útero para as mulheres francesas (número de novos casos diagnosticados anualmente por 100.000 mulheres) após a introdução da vacinação (t = 0).

doi: 10.1371 /journal.pone.0032251.s007

(TIF)

Tabela S1.

distribuição inicial no modelo nos grupos 4 sexual de atividade.

doi: 10.1371 /journal.pone.0032251.s008

(DOC)

Tabela S2.

mistura de matriz entre faixa etária. Proporção de indivíduos que têm contactos sexuais com parceiros mais jovens do grupo etário ( ), o mesmo grupo etário (=) ou grupo etário mais velho ( )

doi:. 10.1371 /journal.pone.0032251.s009

(DOC)

Tabela S3.