Abstract

Muitas síndromes predisposição ao câncer são raros ou ter penetrância incompleta e instrumentos epidemiológicos tradicionais não são adequados para a sua detecção. Aqui nós usamos uma abordagem que emprega todo os dados de base populacional no Registro de Câncer da Finlândia (FCR) para a análise de agregação familiar de todos os tipos de cancro, a fim de encontrar provas para as condições de susceptibilidade ao câncer não reconhecidos anteriormente. Foi realizado um agrupamento sistemático de 878,593 pacientes em FCR com base no nome familiar ao nascer, município de nascimento e tipo de tumor, diagnosticado entre os anos 1952 e 2011. Também estimou a ocorrência familiar dos tipos de tumores usando pontuação cluster que reflete a proporção de pacientes pertencentes aos grupos mais significativa em relação a todos os pacientes na Finlândia. O esforço de agrupamento identificado clusters baseados 25.910 nascimento nome-municipais que representam 183 tipos de tumores diferentes caracterizadas pela topografia e morfologia. Produzimos informações sobre a ocorrência familiar de centenas de tipos de tumor, e muitos dos tipos de tumores com pontuação elevada agrupamento representado síndromes de câncer conhecidos. Inesperadamente, o sarcoma de Kaposi (KS) também produziu uma contagem muito alta (cluster de marcar 1,91, p-valor 0,0001). Verificou-se a partir de registros populacionais que muitos dos pacientes KS que formam os grupos eram de fato parentes próximos, e identificou uma família com cinco indivíduos afetados em duas gerações e várias famílias com dois parentes de primeiro grau. A nossa abordagem é única para permitir análise sistemática de um banco de dados epidemiológicos nacionais para obter evidência de agregação familiar aberrante de todos os tipos de tumores, tanto comuns e raras. Ele permitiu a identificação esforço das famílias que apresentam características de ambos conhecidos, bem como as condições de predisposição ao câncer potencialmente novas, incluindo impressionantes agregação familiar da KS. A continuação dos trabalhos com os métodos de alto rendimento deve elucidar a base molecular das potencialmente novas condições de predisposição encontrados neste estudo

Citation:. Kaasinen E, Aavikko M, Vahteristo P, Patama T, Li Y, Saarinen S, et ai. (2013) Análise Nationwide Registry-Based of Cancer Clustering Detecta ocorrência familiar forte do sarcoma de Kaposi. PLoS ONE 8 (1): e55209. doi: 10.1371 /journal.pone.0055209

editor: Olga Y. Gorlova, da Universidade do Texas M. D. Anderson Cancer Center, Estados Unidos da América

Recebido: 12 de setembro de 2012; Aceito: 23 de dezembro de 2012; Publicação: 24 de janeiro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Kaasinen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pela Academia da Finlândia Centro de Excelência em Genética do Câncer Research (Nenhum 250345) e subsídios de pós-investigador (no 21290 e 137680), Conselho Europeu de Investigação (no 268.648 – NGG), Sociedade do Câncer da Finlândia, Ida Montini Fundação, Paulo Foundation, Orion Pharmos Foundation, e Sigrid Juselius Foundation. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Identificação de factores genéticos herdados que contribuem para o desenvolvimento de cancro tem sido um assunto de investigação extensa desde a descoberta dos primeiros genes de susceptibilidade do tumor. Várias abordagens têm sido utilizadas para estimar a proporção dos factores ambientais contra herdadas na etiologia dos diferentes tipos de cancro. estudos individuais elucidaram uma grande fracção hereditárias (26% -42%) para diversos tipos de cancro comuns, tais como aquelas de estômago, cólon /recto, mama, próstata, e pulmão [1]. análises baseadas no registo sistemáticos demonstraram um risco significativamente aumentado por exemplo, para tumores cerebrais, vários subtipos de linfoma e tumores neuroendócrinos gastrointestinais em familiares de indivíduos afetados [2] – [5].

Os primeiros exemplos de câncer genes que predispõem foram identificadas em famílias síndrome de câncer grandes. Estas famílias são raros e a contribuição destes genes para a carga do câncer como um todo é relativamente pequeno. Por exemplo, mutações de alta penetrância em genes tais como

MLH1

,

MSH2

,

APC

, e

MYH

representam apenas cerca de 5% do todos os casos de câncer colorretal [6]. No entanto, a identificação dos genes do cancro predisponentes tem contribuído significativamente para a nossa compreensão da biologia do câncer, uma vez que são muitas vezes central também no desenvolvimento de tumores esporádicos.

O fundo genético da população finlandesa (atualmente 5,4 milhões) é relativamente bem estudadas e, embora considerada relativamente homogénea, foi mostrado para abrigar subestruturação substancial [7]. Dez subpopulações distintas de finlandeses foram caracterizados com alta densidade SNP genotipagem sugerindo vários gargalos na história da população finlandesa. Após a migração interna em 1500, o tamanho da população das áreas interiores amplas da Finlândia cresceu em isolamento por causa das longas distâncias, e pequenas aldeias formadas subpopulações geneticamente distintas. Algum grau de mistura genética e migração devido à urbanização começou a ter lugar após a Segunda Guerra Mundial. mutações de origem única, que se espalharam sem efeito negativo sobre a aptidão biológica foram responsáveis ​​por doenças altamente prevalentes em algumas destas populações isoladas. Este efeito fundador permitiu a identificação bem sucedida de susceptibilidade genética a doenças na Finlândia (revisto em [8]). Como exemplo, a descoberta de clusters adenomas hipofisários familiares no norte da Finlândia levou à identificação de

receptor de hidrocarboneto aromático interagindo proteína

(

AIP

) defeitos em pacientes com predisposição adenoma pituitário [9]. Mutações no

AIP

originalmente identificado na Finlândia foram posteriormente encontrados a partir de pacientes semelhantes em todo o mundo [10].

O Registro de Câncer da Finlândia (FCR) é um banco de dados de âmbito nacional que abrange actualmente mais de um milhão de pacientes, e praticamente todos os cânceres incidentes e mortes por câncer na Finlândia desde 1953 [11]. Médicos, hospitais e laboratórios de patologia e hematologia enviar notificações cancerosas para FCR. Este relato foi tornada obrigatória por lei em 1961. Assim, FCR tem também um link para provar informação, tais como blocos de tecido de arquivo, para todos os pacientes que foram examinados em laboratórios de patologia. Informações sobre a história da família e as relações familiares não é registrada nas notificações de câncer, mas a identificação de parentes dos pacientes é possível através do Registro Nacional de População (NPR) e os Registos Paroquiais (PRS). PRs têm mantido registros dos cidadãos desde 1580 até NPR foi estabelecida. O sistema de código de identificação pessoal (PIC) foi implementado na Finlândia na década de 1960, e PIC é usada como a chave de identificação também no FCR para todos os pacientes, exceto por aqueles que morreram antes de 1967. Ambos FCR e NPR tem uma excelente cobertura e dados de alta qualidade [11], [12].

instrumentos epidemiológicos convencionais são inadequadas para procurar evidências de predisposição ao câncer, em especial se as condições em questão são incomuns. Aqui nós descrevemos um método eficaz que utiliza os dados extensa paciente na FCR, e informações sobre o nome da família no nascimento e município de nascimento na NPR, para identificar sistematicamente agregação familiar de todos os tipos de tumores diferentes em uma escala nacional. O método permite a identificação das famílias adequados para a coleta de amostra e mais pesquisa da predisposição genética subjacente. abordagem semelhante em menor escala foi anteriormente explorado em uma busca para famílias com cancro da próstata na Finlândia [13]. Neste estudo, aplicamos nosso método para agrupar todos os pacientes disponíveis no FCR. Calculamos significância estatística para cada cluster, e produzir informações sobre a ocorrência familiar de centenas de tipos de tumor. Nós descrever em detalhe uma forte agregação familiar e distribuição geográfica desigual do sarcoma de Kaposi (KS) na Finlândia. Além disso, relatamos várias famílias com dois parentes de primeiro grau e uma família notável de cinco casos com KS.

Materiais e Métodos

Considerações éticas

O processamento de registro de pesquisas e dados procedimentos foram avaliados e aprovados pelo Ministério dos Assuntos Sociais e Saúde da Finlândia.

dados do paciente em Cancer Registry finlandês

foi considerado 1,175,040 neoplasias registadas em 1953-2011 no FCR. Isto incluiu 212,685 casos de determinadas lesões pré-cancerosas normalmente registadas, como o carcinoma basocelular da pele e policitemia vera (registrado desde 1969). Atualmente, a classificação da doença em FCR baseia-se no ICD-oncologia, 3ª edição.

Clustering Systematic

Antes de agrupamento, os tipos de tumor foram classificados ainda a grupos topografia e morfologia (Tabelas S1 e S2). tipos de tumores com pelo menos dois pacientes em FCR foram incluídos, resultando em 846 combinações de topografia e morfologia (Tabela S3). Para obter informações sobre os nomes dos familiares dos doentes no nascimento e municípios de nascimento, que ligava as 878,593 pacientes com PIC para NPR.

Para cada tipo de tumor, o agrupamento sistemática foi realizada com base no município de nascimento e nome da família no nascimento (MN-clusters). O número de pacientes observada (O) com cada tipo de tumor em FCR foi calculada numa camada definida pelo município (M), nome de família (N), o sexo, e o ano de nascimento. A proporção de pessoas em cada M, N, sexo e ano de nascimento categoria em toda a população do mesmo sexo e ano de nascimento foi calculada a partir da mesma versão do banco de dados do NPR que foi ligada com pacientes FCR. Quando essa proporção foi multiplicado pelo número específico sexo e nascimento-ano total de casos de câncer do tipo do câncer em questão no subconjunto NPR-vinculada do FCR, obteve-se o número esperado de casos (E) em cada estrato. Os números observados e esperados específicos do estrato foram adicionados ao longo das categorias gênero e ano de nascimento. O /rácios E foram calculados para cada categoria MN, e seus intervalos de confiança de 95% foram definidos assumindo uma distribuição de Poisson de números observados.

Estimativa de ocorrência familiar com Score Cluster

Para estimar a familial ocorrência de vários tipos de tumores, pontuação agrupamento foi calculado. Para cada tipo de tumor

i

, foram selecionados os clusters com o limite inferior do intervalo de confiança (CI-baixo) maior ou igual a a, e calculado o número de doentes (X

i

α) nestes clusters.

Nós definimos o placar conjunto de tipo de tumor

i

ser X

i

α dividido pelo número total de pacientes com o mesmo tipo de tumor (Y

i

) por 100.000 pessoas na Finlândia. Por exemplo, pontuação cluster com α = 10 para o sarcoma de Kaposi foi calculada como se segue (X = 19 e Y = 537 da Tabela 1):

Para estimar se X

i

α /Y

i

era diferente do que o índice esperado Y

i

* X

α /Y (onde X

α /Y é o respectivo rácio sobre todos os tipos de tumores na Finlândia; 0,0029 para α = 10), teste de Poisson frente e verso foi calculado com nível de confiança de 95%. Os valores de p foram ajustadas para comparações múltiplas de teste com método da taxa de descoberta falsa [14].

Confirmação de parentesco nos casos

cluster sarcoma de Kaposi

​​Relatedness de pacientes em clusters KS foi confirmada por meio de informações da NPR e PRs. NPR inclui um link para os pais para as pessoas nascidas desde 1950 e que não tivesse morrido antes que o sistema PIC foi implementado na década de 1960. Para o resto dos pacientes, utilizamos PRs para identificar parentes de primeiro grau e seus filhos. PRs também foram utilizados para pesquisa genealógica mais aprofundada. Os parentes dos casos de SK em cluster foram rastreados pelo menos três gerações. Para identificar os casos afetados adicionais nas famílias, as histórias de câncer foram verificados a partir FCR para os indivíduos identificados através de genealogia.

Ilustração geográfica do sarcoma de Kaposi na Finlândia