Abstract
Antecedentes e Objectivos
fator de necrose tumoral-α (TNF-α) desempenha um papel muito importante no desenvolvimento e progresso do câncer. Alguns polimorfismos do TNF-α foram confirmados para aumentar os riscos de câncer; No entanto, a associação entre o TNF-α-238 polimorfismo e cancros permanece controversa e ambígua. O objetivo deste estudo é explorar uma estimativa mais precisa da sua relação com o câncer usando meta-análise.
Métodos
pesquisas eletrônicas de vários bancos de dados foram realizados para todas as publicações sobre a associação entre este variante e câncer através de Março de 2011. as odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC 95%) foram utilizados para acessar a força desta associação no modelo de efeito aleatório.
resultados
foram incluídos Trinta e quatro estudos com 34.679 pacientes com câncer e 41,186 controles saudáveis. Esta meta-análise não mostrou associação significativa entre TNF-α-238 polimorfismo e cânceres (AA + GA vs GG: OR = 1,09, IC 95% = 0,88-1,34). Em caucasianos e asiáticos subgrupos, os valores de OR (IC 95%) foram 1,14 (0,91-1,43) e 0,97 (0,58-1,61), respectivamente. Nos subgrupos de tipo de câncer, não foi detectada nenhuma associação significativa. A análise de sensibilidade fortaleceu ainda mais a validade destas associações negativas. No viés de publicação foi observada neste estudo
Conclusões
Nenhuma associação significativa foi encontrada entre o polimorfismo TNF-α-238 e o risco de câncer
Citation:.. Zhou P, Lv GQ, Wang JZ, Li CW, Du LF, Zhang C, et al. (2011) O TNF-alfa-238 Polimorfismo e Risco de Câncer: uma meta-análise. PLoS ONE 6 (7): e22092. doi: 10.1371 /journal.pone.0022092
Autor: Mike B. Gravenor, Universidade de Swansea, Reino Unido
Recebido: 30 de março de 2011; Aceito: 15 de junho de 2011; Publicação: 19 de julho de 2011
Direitos de autor: © 2011 Zhou et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
fator de necrose tumoral-α (TNF-α) é a mais importante de citoquinas pró-inflamatórios envolvidos no crescimento, diferenciação, sobrevivência e função celular de muitas células. Ele é produzido por diversos tipos de células, tais como neutrófilos, macrófagos, f ibroblastos, queratinócitos, células NK, células T e B e células de tumor [1]. TNF-α tem sido relatada a desempenhar um papel importante na patogénese de cancro [2]
A transcrição de TNF-α é regulada sob controlo genético, estudos recentes [3] -. [5] demonstraram que seus polimorfismos em -238 promotoras (rs361525), -308 (rs1800629), -857 (rs1799724), e as posições -1031 (rs1799964) poderia regular a produção de TNF-α. polimorfismo TNF-α-308 foi confirmado como um factor de risco para uma variedade de cancros por meta-análise, tais como cancro da mama, gástrico e cancro hepatocelular [6] – [8]. Jang et ai [9] relataram que o TNF-α-238 polimorfismo pode jogar um papel protector contra cancros aparentemente. E muitos estudos têm-se centrado em relação a este de polimorfismo de diferentes tipos de cancro [4], [9] – [41]. No entanto, uma aparente discrepância existiu nos resultados. Para os estudos publicados atualmente se referem apenas a um tamanho de amostra modesta e etnia unificado, cada um deles pode não alcançar uma conclusão confiável. Assim, foi conduzida esta meta-análise para combinar os estudos disponíveis [42].
Pesquisa de Publicação
bases de dados eletrônicas (PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials e ISI Web of Science) foram pesquisados para todas as publicações sobre a associação entre TNF-α-238 polimorfismo e câncer através de Março de 2011. as palavras-chave foram as seguintes: cancer /carcinoma, fator de polimorfismo /variante /genótipo /SNP, e de necrose tumoral /TNF-α. Todas as referências dos artigos recuperados também foram incluídos como estudos adicionais neste estudo. Todos os estudos devem atender aos seguintes critérios: (1) estudo caso-controle; (2) o resultado teve de ser cancro; e (3) pelo menos dois grupos de comparação (grupo com câncer vs. grupo controle).
Os dados de extração
Esta meta-análise incluiu um total de 34 artigos sobre TNF-α-238 e câncer . Dois autores extraíram os dados de forma independente e em duplicado. Os elementos do sobrenome do autor, ano de publicação, país de origem, a fonte da população do estudo, os genótipos e os números de casos e controles e método de TNF-α genotipagem foram extraídos. Os resultados foram comparados, as divergências foram discutidas, eo consenso foi alcançado. MOOSE Checklist e fluxograma para os estudos foram mostrados como Checklist S1 e Figura S1.
A análise estatística
gerente de revisão 5.0 foi usado para executar a meta-análise de TNF-alfa-238 polimorfismos (AA + GA contra o genótipo GG). As razões de chances brutas (OR) e IC 95% foram estimados para cada estudo em um fixo ou efeito aleatório modelo de heterogeneidade entre os estudos foram examinados com
I
2
estatística interpretado como a proporção da variação total contribuído por variação entre-estudo. Se houve uma diferença estatística em termos de heterogeneidade (
P Art 0,05), um modelo de efeito aleatório foi selecionado para reunir os dados. Um modelo de efeito fixo, caso contrário, foi empregado. influência relativa de cada estudo na estimativa reunida foi avaliada por um estudo omitindo de cada vez para a análise de sensibilidade. parcelas funil foram utilizados para avaliar o viés de publicação. Todos os
P
-Valores foram bicaudais.
Resultados
Neste artigo, a associação de TNF-α-238, -308, com o risco de câncer foi investigada utilizando meta -Análise em uma gama de populações. Um total de 34 estudos foram identificados para avaliar a relação entre o TNF-α-238 polimorfismo e de risco para o câncer. As características detalhadas do os estudos foram apresentados na Tabela S1. 34.679 pacientes com câncer e 41,186 controles saudáveis foram incluídos neste estudo. Havia 9 estudos para câncer gástrico, 3 estudos para o cancro da mama, 2 estudos para câncer de pulmão, 4 estudos para carcinoma hepatocelular, 2 estudos para mieloma, 2 estudos para o cancro do colo do útero, 2 estudos para câncer oral, 2 estudos de câncer de próstata, 2 estudos para linfoma e 5 estudos para outros 5 cancros diferentes. Entre os 34 estudos, houve 16 Cáucaso e 18 estudos asiáticos, respectivamente.
Como mostrado na Tabela 1, o de cânceres (IC 95%) em estudos globais com AA + AG vs GG de TNF-α OR -238 polimorfismo foi de 1,09 (0,88-134,
P
= 0,42) (Tabela. 1). Em populações caucasianas e asiáticas, RUP (IC 95%) foram 1,14 (0,91-1,43) e 0,97 (0,58-1,61), respectivamente. Quando estratificado pelo tipo de câncer, o OR (IC 95%) para câncer gástrico foi de 1,22 (0,88-1,70) e para o cancro da mama sendo 1,13 (0,77-1,67); e similarmente, os valores foram de 1,44 (0,82-2,52) e 0,99 (0,66-1,50) para o carcinoma hepatocelular e outros cancros. As parcelas florestais da meta-análise foram mostrados na Fig. 1.
AA + GA, genótipos AA e GA do polimorfismo TNF-α-238; GG, o genótipo GG de TNF-α-238 polimorfismo; RUP, odds ratio.
Além disso, de acordo com a análise, descobrimos que não havia evidência de heterogeneidade na associação entre TNF-α-238 polimorfismo e risco de câncer entre os geral 34 e estudos estratificados:
I
2 = 77% em populações globais,
I
2 = 75% em populações do Cáucaso e
I
2 = 79% em populações asiáticas. Um modelo de efeito aleatório foi utilizado no cálculo RUP. Para fortalecer ainda mais nossos resultados, foi realizada a análise de sensibilidade. Na análise de sensibilidade, houve pouca alteração das estimativas após a exclusão do estudo individual, com RUP reunidas que variam 1,02-1,13 para o polimorfismo TNF-α-238.
A forma das parcelas funil foi propenso a ser simétrico, sugerindo que não houve evidência de viés de publicação entre os estudos (Fig. 2). Os resultados desta meta-análise de chumbo para a nossa conclusão de que nenhuma associação significativa foi manifestada entre TNF-α-238 polimorfismo eo risco de câncer.
Cada ponto representa um estudo independente para a associação indicada.
Discussão
a inflamação tem sido assumido como um factor-chave que envolve na patogénese de cancro, o TNF-α, a citocina inflamatória mais importante, tem sido implicada tanto no desenvolvimento e progressão através de vias de “a NF-kB e AP-1 do factor de transcrição de complexos de activação” em estudos experimentais e humanos cancerosas [2], [9]. Porque alelo A de TNF-α em -238 na região promotora foi encontrado para sub-regular a expressão do gene de [5], [22], estudos sobre a relação entre a esta variante e cancros tem sido extensivamente investigada durante as últimas décadas [4], [9] – [41]. No entanto, os resultados destes estudos foram ambíguas. Para fornecer mais insights sobre este assunto debatido, é necessária uma meta-análise para alcançar uma conclusão mais confiável e abrangente.
Para o melhor de nosso conhecimento, usamos meta-análise para investigar a associação entre TNF-α -238 polimorfismo e risco de cancros, pela primeira vez. Com 34.679 pacientes com câncer e 41,186 controles saudáveis incluídas, este estudo teve um poder maior do que todas as anteriores. Nós não detectou qualquer associação significativa entre TNF-α-238 polimorfismo e suscetibilidade ao câncer na população em geral, com o resumo ou sendo 1,09 (0,88-1,34). Análises de subgrupo estratificados de acordo com a etnia e tipo de câncer também foram pré-formado, enquanto que com resultados negativos adquiridos.
Uma vez que a heterogeneidade foi encontrado entre os estudos de total e subgrupos, poderia ser introduzido modelo de efeito aleatório para nossa análise. Em seguida, uma análise de sensibilidade foi realizado através da remoção de um estudo para cada tempo e voltar a realizar o modelo para determinar o efeito sobre a estimativa global. As estimativas mudou muito pouco, fortalecendo os resultados desta meta-análise. Heterogeneidade, no entanto, ainda existia quando cada estudo foi excluído na análise de sensibilidade, que indicaram que a seleção da população, tipo de cancro e em particular estudo não eram a fonte de heterogeneidade. A variabilidade na frequência desse polimorfismo do TNF-α-238 entre as populações ou alguns factores desconhecidos podem ser a fonte de heterogeneidade. No viés de publicação foi mostrado também sugerindo isso possível resultado verdadeiro.
Vários fatores potenciais devem se preocupar com os aspectos ao associação nula entre TNF-α-238 polimorfismo e cânceres. Em primeiro lugar, o câncer é uma doença multi-factorial, resultantes de interacções complexas entre fatores ambientais e genéticos [22]. É possível que neste locus variantes podem ter riscos modestos sobre cancros. Alguns fatores ambientais, no entanto, pode ser predominante no desenvolvimento do câncer, tais como hábitos de vida e exposição a agentes cancerígenos. Sem considerar estes factores, pode levar à incapacidade de detectar o papel do polimorfismo TNF-α-238 no desenvolvimento do cancro. Em segundo lugar, alguns polimorfismos de nucleótidos simples de algumas citoquinas, tal como os polimorfismos de interleucina-8-251, interleucina-10-819, factor de crescimento transformante beta1-509 e TNF-α-308, podem exercer as suas funções complexas e que interagem uns com os outros , o que poderia afetar os efeitos do polimorfismo TNF-α-238 na patogênese do câncer. Portanto, outros polimorfismos como fatores de risco de câncer devem ser levados em conta para concluir um efeito verdadeiro. Em terceiro lugar, esse polimorfismo pode ter efeitos diferentes em alguns certos tipos de cânceres. Por exemplo, a interleucina-6-174CC genótipo foi um fator de risco para o cancro da bexiga, enquanto tende a ser um protector em câncer colorretal e Caner gástrica [43]. No entanto, o número de estudos actuais de alguns tipos de câncer em particular é pequeno, o que significa que novas investigações envolvendo mais tipos de câncer são necessários. Adiante, polimorfismo de TNF-α-308 está significativamente relacionada com ocorrências mais elevadas de TNF-produtoras α autoimune Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) de haplótipo HLA-A1, B8, DR3, que já foi confirmado como um factor de risco para o cancro [44]. No entanto, é ainda desconhecido se polimorfismo TNF-α-238 refere-se a MHC de haplótipos, que precisa de mais investigação no futuro. Assim, a falta de contar esses fatores acima pode afectar as conclusões. Esta meta-análise agrupada dos dados disponíveis a partir dos estudos de caso-controle, o que aumentou significativamente o poder estatístico. Não pode, no entanto, superar os fatores potencialmente críticos acima.
Em conclusão, não foi detectada nenhuma associação significativa entre TNF-α-238 polimorfismo e cancros nesta meta-análise. Uma vez que os estudos de caso-controle elegíveis não pode fornecer uma associação causal, grandes estudos de coorte bem desenhados na suscetibilidade de diferentes tipos de câncer mandado para confirmar esta associação no futuro.
Informações de Apoio
Figura S1. .
O fluxograma dos estudos incluídos
doi: 10.1371 /journal.pone.0022092.s001
(DOC)
Tabela S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0022092.s002
(DOC)
Checklist S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0022092.s003
(DOC)