Abstract
Fundo
A ciclina D1 (
CCND1
) desempenha um papel essencial na progressão do ciclo de células de cancro. Diversos estudos epidemiológicos avaliaram a associação entre o
CCND1
polimorfismo G870A eo risco de câncer colorretal. No entanto, esses estudos produziram resultados conflitantes. Para obter uma estimativa mais precisa desta associação, foi realizada uma meta-análise e revisão sistemática.
Metodologia /Principais Achados
Uma pesquisa abrangente foi realizado para identificar os estudos elegíveis da
CCND1
polimorfismo G870A eo risco de câncer colorretal. odds ratio agrupados (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram derivadas de um efeito fixo ou modelo de efeito aleatório. Foi aplicado um sistema de classificação (critérios de Veneza) que avaliou a força epidemiológica da associação. Um total de 22 publicações que incluiu 6157 casos e 8198 controlos foram identificados. Descobrimos que o
CCND1
polimorfismo G870A foi significativamente associada com o risco de câncer colorretal (modelo genético homozigoto geral: OR = 1,130, IC 95% = 1,023-1,248, P = 0,016; modelo genético heterozigoto: OR = 1.124, IC 95% = 1,030-1,226, P = 0,009; modelo genético dominante: OR = 1,127, IC 95% = 1,037-1,224, P = 0,005). Após análises ainda mais estratificados, o aumento do risco foi observada apenas nos subgrupos de estudos baseados em hospitais, métodos de genotipagem PCR-RFLP, câncer colorretal esporádico e etnia caucasiana.
Conclusões
A evidência disponível demonstra que o
CCND1
alelo 870A pode ser um fator de baixa penetrante risco para o cancro colorectal
Citation:. Yang Y, Wang F, Shi C, Zou Y, Qin H, Ma Y ( 2012) ciclina D1 G870A polimorfismo contribui para colorectal Cancer Susceptibilidade: Evidências de uma revisão sistemática de 22 estudos caso-controle. PLoS ONE 7 (5): e36813. doi: 10.1371 /journal.pone.0036813
editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos da América
Recebido: 27 Janeiro, 2012; Aceito: 06 de abril de 2012; Publicado em: 11 de maio de 2012 |
Direitos de autor: © 2012 Yang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi financeiramente patrocinado pela Shanghai Nascente-Star Programa (No.11QA1404800), concessões do National Natural Science Foundation da China (No.81001069) e da Fundação de Tecnologia 863 alta Nacional (No.2009AA02Z118). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer colorretal (CRC) é o segundo tipo mais comum de cancro nas mulheres e o terceiro tipo mais comum em homens nos Estados Unidos e na Europa [1], [2]. A carcinogênese de várias etapas da sequência adenoma-carcinoma é determinada por vias moleculares zelador, e essa teoria convencional também é pensado para descrever oncogênese colorectal [3], [4]. No entanto, agora é comummente aceite que a patogênese da CRC envolve as interações multi-fatorial de causas ambientais e susceptibilidade genética [5]. Um estudo recente revelou que aproximadamente 35% dos casos de CRC pode ser atribuída a susceptibilidade genética hereditária [5].
Substituição
A adenina-a-guanina (A /G) no nucleótido 870 (
CCND1
polimorfismo G870A, rs603965) ea atividade ciclina D1 excessiva são comuns em muitos tumores humanos, incluindo câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer gástrico, câncer ginecológico, cânceres relacionados com o sangue, e CRC [6], [7 ]. Embora vários estudos têm relacionado o
CCND1
polimorfismo G870A ao aumento do risco CRC, os resultados permanecem controversos. Para investigar o efeito combinado da
CCND1
polimorfismo G870A no CRC susceptibilidade, foi realizada uma meta-análise e revisão sistemática.
Métodos
Identificação e elegibilidade dos estudos relevantes
Toda a literatura publicada investigando uma associação entre o
CCND1
polimorfismo G870A eo risco de câncer colorretal eram elegíveis. Temos procurado por estudos que utilizam o banco de dados PubMed até outubro de 2011. Os termos relevantes “G870A”, “A870G”, “
CCND1
“, “ciclina D1”, “polimorfismo”, “câncer”, “colorectal “,” cólon “,” cólon “,” rectal “,” recto “e” humanos “foram usadas. foram empregadas tanto texto livre e uma busca por palavras-chave MeSH. Nós também procurou manualmente as listas de referência em artigos selecionados e os resumos publicados em grandes conferências internacionais. Os resumos que não foram escritos em Inglês foram excluídos. Todos os estudos preencheram os seguintes critérios: (1) a
CCND1
polimorfismo G870A foi determinada; (2) o resultado teve de ser cancro colo-rectal em seres humanos. Os principais critérios de exclusão foram (1) Avaliações, tutoriais, cartas e editoriais; (2) duplicar os dados; (3) não um projeto de caso-controle; foram relatados (4) dados insuficientes como os níveis de expressão da ciclina D1 foram fornecidos dados sem genótipo; (5) sobreposição de dados e dados substituídas pelas mais recentes relatórios.
Data Extraction
Os dados foram extraídos de forma independente e crosschecked contra o consenso de pesquisa. As seguintes variáveis foram registradas: último nome do primeiro autor; ano de publicação; região /país onde o estudo foi realizado; participante do género; etnia (incluído Europeu, Asiático e Misto) da população do estudo; Tipo epidemiológico do câncer colorretal (incluído câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC), câncer colorretal esporádico (SCRC), e cancro do cólon esporádicos (SCC)); informações subgrupo histopatológico se conhecido (o estádio Dukes ‘(A /B e C /D) e grau de diferenciação (bem /moderada, moderada e fraca)); (Estudo de base hospitalar estudo familiar (FB), estudo de base populacional (PB), e (HB)) Fonte de controle; método de genotipagem (reacção em cadeia da polimerase (PCR), polimorfismo de conformação de cadeia simples (SSCP-PCR), PCR de fragmentos de restrição polimorfismo (PCR-RFLP), cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), TaqMan PCR e sequenciação de ADN); tamanho da amostra (casos e controles totais, bem como o número de casos e controles com G /G, G /A, e os genótipos A /A); e o valor P da Hardy-Weinberg no grupo de controle. Apenas os últimos estudos foram incluídos quando os conjuntos de dados sobrepostas ou foram duplicados. Os autores primários foram contatados para fornecer informações adicionais quando necessário. identificação do estudo e extração de dados foram conduzidas de forma independente por três investigadores e verificado quanto à precisão por um autor.
Análise Estatística
variáveis dicotômicas foram combinados usando uma razão de chances (OR). O resumo ou foi substituída pela diferença de risco (RD) se um dos estudos não relataram eventos em qualquer grupo caso ou o grupo controle.
O tipo selvagem genótipo G /G foi considerado como uma referência. Foram calculados os efeitos combinados de um modelo de comparação homozigoto (A /A vs G /G), um modelo de comparação heterozigoto (G /A vs G /G), um modelo dominante (G /A + A /A vs G /G), e um modelo recessivo (a /a vs. G /G + G /a).
a heterogeneidade estatística entre os estudos incluídos foi determinada usando o Q-teste do qui-quadrado com base em [8], [9]. De acordo com o Higgins ‘I
2 estatística, a heterogeneidade foi definida como baixa ou moderada, se menos de 50% e alta se for superior a 50% [8]. Um modelo de efeito fixo foi aplicado usando o método de Mantel-Haenszel para os estudos estatísticos heterogéneos baixos ou moderados [10]. Um modelo de efeito aleatório, que assumiu que os estudos envolvidos veio de uma amostra aleatória de uma população hipotética de estudos que levaram em conta a heterogeneidade, foi usado quando a heterogeneidade foi elevada [11]. Uma trama Galbraith foi criado para avaliar a extensão da graficamente heterogeneidade entre os estudos da corrente meta-análise [12], [13]. A trama L’Abbé foi utilizado para a adicionalmente avaliação do risco de cancro colo-rectal [14], [15]. O equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE) foi determinada por meio do teste do qui-quadrado nos grupos de controlo [16].
Análises de sensibilidade foram realizados quer pela substituição de um valor de efeito com outro ou remoção de estudos individuais a partir dos dados conjunto. análises de sensibilidade também foram realizados através da exclusão de estudos em que as freqüências genotípicas nos controles significativamente desviaram do HWE. Realizamos análises de subgrupos do desenho do estudo, tipo de câncer, a localização do câncer, etnia, estágio Dukes ‘, grau de diferenciação, sexo e método de genotipagem para investigar potenciais fontes de heterogeneidade.
O viés de publicação entre os estudos incluídos foi avaliada graficamente usando gráfico de funil de um Begg [17]. Além disso, o viés de publicação também foi avaliada estatisticamente com o teste de um Egger [18].
O intervalo de confiança de estudo (CI) foi estabelecida em 95%. Foram considerados estatisticamente significativos bicaudais valores de P inferiores a 0,05. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o STATA versão 11.0 do software (Stata Corporation, College Station, TX).
Avaliação da evidência cumulativa
Os critérios de Veneza [19] foram desenvolvidos pelo Genoma Humano Epidemiologia Network (HuGENet) Grupo de Trabalho para avaliar a força epidemiológica acumulada de estudos de associação genética; estes mesmos critérios foram aplicados no presente estudo. Seguindo os critérios de Veneza, a nossa meta-análise foi classificada com base em três categorias: (1) a quantidade de evidências (tamanhos de amostra de casos e controles que eram maiores que 1000, 100-1000, ou menos do que 100 foi atribuído um grau de A , B, ou C, respectivamente); (2) a extensão de replicação (a Higgins ‘I
2 estatística [8] que era inferior a 25%, 25% – 50% ou maior do que 50% foi atribuído um grau de A, B, ou C, respectivamente ); (3) proteção contra polarização (nota A foi atribuída se não houvesse viés observável, uma nota B foi atribuído se viés poderia estar presente ou poderia explicar a presença da associação, uma nota C foi atribuído se viés foi considerável e teve um efeito ainda a presença ou ausência da associação).
Resultados
características dos estudos
Através de pesquisa bibliográfica e seleção, um total de 22 publicações [20 ], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41] incluindo 6157 casos e 8198 controles comparando a
CCND1
G870A polimorfismo e suscetibilidade ao câncer colorretal foram identificados com base em MOOSE (Meta-análise de estudos observacionais em Epidemiologia) orientações [42]. Dois estudos [24], [35] investigou tanto HNPCC e SCRC, e as freqüências genotípicas foram, portanto, separada em três tipos: Mixed, HNPCC e SCRC. Um artigo [26] mencionou duas populações independentes (asiáticos e caucasianos), eo estudo foi assim tratada como três estimativas separadas: Mixed, asiáticos e caucasianos. Um fluxograma dos critérios de inclusão e exclusão é apresentado na Figura 1.
Cinco artigos [20], [26], [34], [37], [39] mostrou etnia mista ou em falta dados. Nove estudos [24], [30], [32], [33], [34], [35], [37], [40], [41] mostrou tipos mistos de dados de câncer. Dos 22 estudos incluídos, 2 foram familiar baseada [20], [22], 11 foram baseados população [21], [23], [24], [26], [28], [31], [32 ], [33], [37], [38], [40], e 9 foram baseados hospital [25], [27], [29], [30], [34], [35], [36 ], [39], [41]. Vários métodos de genotipagem foram empregadas nos estudos e incluiu PCR-RFLP, PCR-SSCP, HLC, TaqMan PCR e sequenciamento de DNA. A distribuição dos genótipos nos controles de todos os estudos foi consistente com Hardy-Weinberg, exceto em um estudo [29]. Características dos estudos incluídos estão resumidos na Tabela 1.
Análise Heterogeneidade
Os dados de genótipos nos 22 estudos foram homogêneos para o modelo genético heterozigoto (G /A vs. G /G: Q-test = 23,65, P = 0,310, eu
2 = 11,20) eo modelo genético dominante (G /a + a /a vs. G /G: Q-test = 27,93, P = 0,142, I
2 = 24,80), mas a heterogeneidade foi significativa para o modelo genético homozigoto (a /a vs. G /G: Q-test = 39,53, P = 0,008, eu
2 = 46,90) eo modelo genética recessiva (a /a vs. G /G + G /a: Q-test = 27,93, P = 0,142, eu
2 = 52.70).
analisa Galbraith enredo de todos os estudos incluídos foram utilizados para avaliar as potenciais fontes de heterogeneidade. Dois estudos [20], [41] foram consideradas contribuintes de heterogeneidade no modelo de comparação homozigoto (Figura 2).
O eixo dos y mostra a relação entre o log ou para o seu erro padrão (SE) , e o eixo dos X mostra o recíproco da SE. Cada estudo é representado pelo nome do primeiro autor. A linha de regressão corre centralmente através do nome. Numa 2 desvio padrão distância paralela à linha de regressão, as 2 linhas de criar um intervalo. Estudos com falta de heterogeneidade que se encontram dentro do intervalo de confiança de 95% (posicionado 2 unidades acima e abaixo da linha de regressão central).
Associação do
CCND1
G870A Polimorfismo com CRC Susceptibilidade
as RUP multivariáveis ajustados para cada estudo e do OR para a combinação de todos os estudos são apresentados na Tabela 2; estas RUP foram usadas para determinar a associação do polimorfismo G870A com CRC susceptibilidade. Uma associação significativa do polimorfismo G870A com CRC susceptibilidade foi observado no modelo de homozigoto comparação, o modelo de comparação heterozigoto, e o modelo dominante quando todos os estudos foram considerados (A /A vs G /G: OR = 1,130, IC de 95% = 1,023-1,248, P = 0,016; G /A vs. G /G: OR = 1,124, IC 95% = 1,030-1,226, P = 0,009; G /A + A /A vs. G /G: OR = 1.127 , IC 95% = 1,037-1,224, P = 0,005), no entanto, a associação não foi observado no modelo de genética recessiva (a /a vs. G /G + G /a: OR = 1,067, IC 95% = 0.941- 1.210, P = 0,311).
estratificação análises
realizaram análises de subgrupos, e os resultados são apresentados na Tabela 2. Além disso, também foi utilizado o enredo L’Abbé para avaliar o risco CRC em cada grupo em todos os estudos incluídos (Figura 3).
cada círculo representa tamanhos prova individual, e os círculos são proporcionais aos pesos de estudo (número de participante). A linha a tracejado diagonal indica que o risco de CRC foi igual nos dois braços dentro dos ensaios. A linha de regressão sólido representado um resumo ou de 1.127 (G /A + A /A vs. G /L), que foi calculado a partir dos resultados combinados de todos os 22 estudos.
Associação significativa da
CCND1
polimorfismo G870A com o risco de CRC foi observada em muitas categorias de subgrupos, incluindo subconjuntos de estudos baseados em hospitais (a /a vs. G /G: OR = 1,260, IC 95% = 1,072-1,482, P = 0,005; G /A vs. G /G: OR = 1,249, IC 95% = 1,082-1,442, P = 0,002; G /A + A /A vs. G /G: OR = 1.252, 95% CI = 1.093- 1.433, P = 0,001), subconjuntos de casos SCRC (G /A vs. G /G: OR = 1,204, IC 95% = 1,053-1,376, P = 0,007; G /A + A /A vs. G /G: OR = 1,188, IC 95% = 1,046-1,348, P = 0,008), subconjuntos de etnia caucasiana (G /A vs. G /G: OR = 1,145, IC 95% = 1,004-1,306, P = 0,043; G /A + A /A vs. G /G: OR = 1,162, IC 95% = 1,026-1,316, P = 0,018), subconjuntos de fase C da Duke /D (A /A vs. G /G: OR = 1,275, 95% IC = 1,007-1,613, P = 0,043; G /a vs G /G: OR = 1,365, IC de 95% = 1,097-1,698, P = 0,005), subconjuntos de o grau bem /moderado de diferenciação (G /a + A /A vs. G /G: OR = 1,337, IC 95% = 1,063-1,682, P = 0,013), indivíduos do sexo masculino (G /A vs. G /G: OR = 1,393, IC 95% = 1,073-1,809, P = 0,013; G /A + A /A vs G /G: OR = 1,359, IC de 95% = 1,080-1,710, P = 0,009), e os subconjuntos do método de genotipagem de PCR-RFLP (A /A vs G /G: OR = 1.262, 95% CI = 1,126-1,415, P 0,001; G /A vs. G /G: OR = 1,190, IC 95% = 1,076-1,315, P = 0,001; G /A + A /A vs. G /G: OR = 1,216, IC 95% = 1,106-1,337, P 0,001). Especificamente, o subgrupo de etnia caucasiana foi associada com 1.3- a 1,5 vezes maior risco de SCRC sem heterogeneidade (A /A vs. G /G: OR = 1,511, IC 95% = 1,158-1,972, P = 0,002; G /A vs. G /G: OR = 1,307, IC 95% = 1,057-1,617, P = 0,014; G /A + A /A vs. G /G: OR = 1,369, IC 95% = 1,118-1,676, P = 0,002) (Tabela 2).
análises de Sensibilidade
As análises de sensibilidade foi realizada por omitir um estudo de cada vez. Este procedimento não influenciou o valor agrupado, que suporta a robustez desta meta-análise atual.
Publicação Análise de Bias
gráfico de funil do Begg eo teste de Egger (A /A vs. G /G: P = 0,465; G /A vs. G /L: P = 0,731; G /A + A /A vs. G /L: P = 0,516; A /A vs. G /G + G /A: P = 0,399) não mostraram nenhuma evidência de viés de publicação (Figura 4).
Avaliação da evidência cumulativa
Foram aplicados os critérios de Veneza [19] para avaliar a evidência geral de uma associação entre o
CCND1
polimorfismo G870A e cancro colorectal susceptibilidade. O tamanho total da amostra (6157 casos e 8198 controles) em nossa meta-análise excedeu 1000. Portanto, atribuído a quantidade de categoria evidência um A série. Em seguida, avaliamos a extensão da replicação. Nossa meta-análise mostrou um aumento significativo do risco de câncer colorretal no modelo genético homozigoto, o modelo genético heterozigoto eo modelo genético dominante, mas não no modelo recessivo em qualquer categoria. Observamos heterogeneidade mínima no modelo heterozigoto genética eo modelo genético dominante e heterogeneidade moderada no modelo genético heterozigoto. Portanto, atribuído um grau B para a extensão da replicação. Finalmente, não havia nenhuma evidência de viés de publicação em nossos dados agrupados, ea maioria dos estudos incluídos foram escolhidos por raça, etnia, sexo e idade. As RUP sucintas de cada modelo genético foram superiores a 1,15; portanto, o viés não poderia facilmente ter rendido a associação observada. No entanto, a maioria dos estudos não publicou informações suficientes sobre se o polimorfismo G870A foi relevante para outros polimorfismos ou outros genes candidatos. Assim, o critério de Veneza de proteção contra polarização foi dado um grau B. A classificação global dos critérios de Veneza para os nossos dados foi “ABB”, o que é consistente com a evidência moderada que demonstra a ligação entre o polimorfismo G870A eo risco de câncer colorretal.
Discussão
ciclo celular peças de regulação um papel importante na evolução do cancro, influenciando a proliferação celular, a diferenciação e a apoptose [43]. Demonstrou-se em todos os organismos eucariotas que a transição da fase G1 para a fase S do ciclo celular é controlada pela activação sequencial dos complexos ciclina /cinase dependente de ciclina (CDK) [44]. O locus da ciclina D1 (também chamado
CCND1
ou PRAD1, localizado em 11q13) consiste em cinco exões e quatro intrões e codifica ciclina D, uma proteína reguladora essencial para promover a transição através do ponto de restrição na fase G1 [45 ]. Mais de 250 polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) que abrangem
CCND1
foram identificados e catalogados em bancos de dados de SNP públicos (dbSNP: www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/; HapMap: www.hapmap.org). Dos polimorfismos identificados, a substituição comum de adenina? Guanina (A /G) no nucleótido 870 na região conservada de dador de splicing do exão 4 recebeu a maior investigação [6]. Normalmente, o alelo G870 cria um local de dador de splicing óptima e resulta num transcrito bem descrito para ciclina D1, ciclina denominado D1a; No entanto, a
CCND1
polimorfismo G870A no limite do exon 4 e do intrão 4 afecta splicing alternativo e resultados de um transcrito variante para ciclina D1, ciclina denominado D1b, que não tem o exão 5 [6], [46], [47]. Portanto, a ciclina D1b é homóloga D1a ciclina mas carece de dois motivos regulatórios, a estimativa ponto por meio de testes de domínio sequencial (PEST) e o local de fosforilação de treonina 286 por 3SS glicogénio sintase quinase, ambos os quais são cruciais para a prevenção de a sobre-expressão de ciclina D1 [ ,,,0],6], [46], [47]. Excesso de ciclina D1 ativa complexos D1 CDK4 /ciclina e inicia a fosforilação de RB, o que perturba RB-mediada repressão da transcrição de E2F e facilita a progressão do ciclo celular [48], [49].
A actual meta-análise e revisão sistemática resume os resultados de 22 estudos de caso-controle sobre a associação do
CCND1
polimorfismo G870A com o risco de CRC. Um total de 6157 casos e 8198 controlos foram incluídos. Com base nos critérios Veneza, os resultados indicaram que o G /A ou A /O genótipo de
CCND1
SNP rs603965 foi significativamente associado com um risco aumentado de CRC. Além disso, encontramos nenhum risco significativo de CRC associado com o
CCND1
polimorfismo G870A para o modelo recessivo em qualquer categoria, indiretamente sugerindo a ligação da A-alelo e aumento do risco CRC.
as análises estratificadas, os resultados mostraram que a associação entre o
CCND1
polimorfismo G870A eo risco CRC permaneceu significativa em caucasianos e SCRC mas não em asiáticos ou HNPCC, que apoia a hipótese de que origens genéticas e do ambiente em que os pacientes viver no pode desempenhar papéis importantes no desenvolvimento da CRC [5]. Enquanto isso, a constatação de que nenhuma associação entre o
foi observada CCND1
genótipo e risco de CRC no modelo de comparação, quer do subgrupo cólon ou do subgrupo reto estava em contraste com os resultados de uma outra meta-análise investigar câncer do trato digestivo e o risco associado com o
CCND1
G870A polimorfismo [50]. Encontramos também uma associação significativa entre G870A e risco de CRC em um subconjunto de estudos baseados em hospitais, mas não nos estudos de base populacional. A falta de adequada correspondência de controles entre os estudos podem influenciar a consistência dos nossos resultados atuais.
Meta-análise é uma ferramenta importante para revelar as tendências que podem não ser aparente em um único estudo. A conjugação de estudos independentes, mas semelhantes, aumenta a precisão e, portanto, aumenta o nível de confiança dos resultados. A meta-análise atual tem algumas vantagens. Em primeiro lugar, o número de casos e controlos no total foi substancial, que aumentou significativamente o poder estatístico das análises. Em segundo lugar, não há vieses de publicação foram detectados, o que indica que todo o resultado agrupado pode ser imparcial.
Apesar destas vantagens, algumas limitações na meta-análise atual deve ser reconhecido. Em primeiro lugar, os controlos não foram uniformemente definidos. Embora a maioria dos pacientes nos grupos de controle foram selecionados a partir de populações saudáveis, alguns podem ter tido uma doença benigna. Portanto, houve uma falta de correspondência adequada, e os resultados são baseados em estimativas não ajustadas. A corrente de meta-análise é incapaz de resolver os problemas com fatores de confusão que poderiam ser inerentes aos estudos incluídos. controle inadequado dos fatores de confusão pode enviesar os resultados, quer ao exagero ou subestimação das estimativas de risco. Em segundo lugar, a estratificação do análises basearam-se num número relativamente pequeno de estudos a partir dos quais estavam disponíveis dados detalhados individuais; portanto, algumas das análises de subgrupos foram difíceis de executar. Em terceiro lugar, embora não haja nenhuma indicação de grande viés de publicação na avaliação formal utilizado, o potencial viés de publicação é impossível excluir completamente, porque pequenos estudos com resultados nulos tendem a não ser publicados. Finalmente, e na maior parte importante, se o
CCND1
polimorfismo G870A é um preditor independente de risco de câncer permanece controverso [6], [51]. Assim, deve notar-se que se o alelo A é uma variante específica causal ainda não foi determinada. Alguns estudos funcionais demonstraram que o alelo G também pode produzir transcrição b (ciclina D1b), e o alelo também pode produzir um transcrito (ciclina D1a) [22], [51], [52]; Estes resultados sugerem que o alelo não é necessária para a transcrição universalmente b (D1b ciclina) produção. Além disso, um estudo demonstrou que os G870A e G1722C polimorfismos de ciclina D1 estavam em desequilíbrio de ligação nos carcinomas da cabeça e pescoço [52]. Outro estudo demonstrou que houve um efeito sinérgico entre
CCND1
G870A e caspase-8 6 n del /ins no CRC [40]. Portanto, é possível que G870A está em desequilíbrio de ligação com outra variante funcional, que modula o risco de cancro. Além disso, não há nenhum estudo de associação do genoma (GWAS) identificar os loci de susceptibilidade de
CCND1 Compra de câncer colorretal, embora um grupo publicou recentemente um GWAS em que
CCND1
foi fortemente sugestivo no melanoma carcinogênese [53]. Assim, grandes e prospectivos, os ensaios clínicos de base populacional e estudos de associação do genoma são necessários para validar a associação do
CCND1
polimorfismo G870A com o risco de CRC.
Em conclusão, a meta atual -Análise e revisão sistemática demonstrou que o
CCND1
polimorfismo G870A está associada com CRC susceptibilidade, especialmente entre pacientes de etnia caucasiana. Os resultados atuais podem solicitar uma investigação mais aprofundada dos métodos diagnósticos e estratégias de prevenção para combater CRC.
Reconhecimentos
Todos os procedimentos foram realizados de acordo com a Declaração de Helsinki. O consentimento informado foi obtido de todos os pacientes, e Comissão de Ética do Instituto aprovou o protocolo do estudo.