Abstract

Fundo

Os estudos investigaram a associação entre polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) do citocromo P450 1B1 (CYP1B1) e relatório de cancro da próstata risco (PCA) resultados conflitantes. Para obter uma estimativa mais precisa da relação entre polimorfismos CYP1B1 e risco APC, foi realizada uma meta-análise.

Metodologia /Principais Achados

Uma pesquisa abrangente da literatura foi conduzida para identificar todos os estudos elegíveis de polimorfismos CYP1B1 e risco de CaP. Um total de 14 estudos independentes, incluindo casos 6380 e 5807 controlos, foram identificados. Nós investigado por meta-análise dos efeitos de 5 polimorfismos em CYP1B1 L432V (12 estudos, 5999 casos, 5438 controles), R48G (6 estudos, 1647 casos, 1846 controles), N453S (4 estudos, 1407 casos, 1499 controles), – 13C /T (4 estudos, 1116 casos, 1114 controles), e A119S (4 estudos, 1057 casos, 1018 controles). Não havia nenhuma evidência de que L432V teve associação significativa com PCA na população em geral. Após análises de subgrupos por etnia, descobrimos que L432V foi significativamente associada com o risco de CaP em asiáticos (aditivo: OR = 2,38, 95% CI = 1,31-4,33, P = 0,004; recessivo: OR = 2,11, 95% CI = 1,17-3,79 , P = 0,01; dominante: OR = 1,52, 95% CI = 1,14-2,01, P = 0,004; alélicas: CI OR = 1,52, 95% = 1,20-1,92, P = 0,0006). Quando estratificado por fonte de controles, risco significativamente elevado CaP foi encontrado em todos os modelos genéticos em estudos populacionais com base (aditivos: OR = 1,34, IC 95% = 1,14-1,57, P = 0,0003; recessivo: OR = 1,25, 95% CI = 1,09-1,43, P = 0,002; dominante: OR = 1,25, 95% CI = 1,11-1,41, P = 0,0002; alélicas: OR = 1,18, 95% CI = 1,09-1,28, P 0,0001). Para N453S, houve uma associação significativa entre N453S polimorfismo eo risco de CaP tanto em população geral (dominante: OR = 1,18, 95% CI = 1,00-1,38, P = 0,04) e população mista (domiant: OR = 1,31, 95% CI = 1,06-1,63, P = 0,01; alélicas: OR = 1,27, 95% CI = 1,05-1,54, P = 0,01). Para A119S, a nossa análise sugeriu que A119S foi associado com o risco CaP sob o modelo recessivo na população total (OR = 1,37, 95% CI = 1,04-1,80, P = 0,03).

Conclusões

os resultados sugerem que L432V, N453S, e A119S polimorfismos de CYP1B1 pode ser associado com a susceptibilidade de CaP. Outros estudos multicêntricos maiores e bem desenhados são necessários para validar esses achados

Citation:. Zhang H, Li L, Xu Y (2013) CYP1B1 polimorfismos e susceptibilidade ao câncer de próstata: uma meta-análise. PLoS ONE 8 (7): e68634. doi: 10.1371 /journal.pone.0068634

editor: Qing-Yi Wei, da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos da América

Recebido: 19 Março, 2013; Aceito: 07 de junho de 2013; Publicação: 04 de julho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (n: 81172451), Tianjin grande projeto Anti-Câncer (12ZCDZSY17200) e Science Foundation, da Universidade Medical Tianjin (Não: 2009GSI18). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de próstata (PCA) é uma das neoplasias mais frequentemente diagnosticados e uma causa comum de mortalidade por câncer em homens no hemisfério ocidental [1], [2], que se tornou um grande desafio para a saúde pública. O mecanismo de sua carcinogênese, assim como outros tipos de câncer, ainda não é totalmente compreendido. Identificar fatores de risco para o PCA é criticamente importante para o desenvolvimento de intervenções potenciais e ampliar nossa compreensão da biologia desta doença. Tal como acontece com outras doenças complexas, o PCA é causada por fatores genéticos e ambientais. Fatores genéticos, incluindo as alterações de sequência e aberrações organização do genoma celular que variam de substituições de nucleotídeo único no cromossomo bruta, poderia modular vários importantes progressos biológicos e susceptibilidade alerta para CaP consequentemente. polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) têm atraído atenção considerável nos últimos anos como potenciais marcadores para prever a susceptibilidade à doença e para orientar a regimes terapêuticos individualizados. É bem conhecido que as hormonas esteróides desempenham um papel fundamental na patogénese de CaP. A próstata é um órgão dependente de androgénio e variantes polimórficas num certo número de genes envolvidos no metabolismo do androgénio tem sido implicada em risco CaP. Por exemplo, vários estudos demonstraram que os resultados esteróide 5-alfa-reductase 2, do citocromo P450 3A4 (CYP3A4), e variantes CYP3A5 podem influenciar o risco de desenvolvimento de CaP ou mais agressivo doença [3], [4]. Em geral, estudos recentes sugerem que polimorfismos genéticos de genes envolvidos na bioativação estrogênio e desintoxicação, incluindo CYP1B1, pode afetar a suscetibilidade a CaP.

O gene CYP1B1 está localizado no cromossoma 2p21-22 [5], [6] . O gene contém três exões (371, 1044 e 3707 pb) e dois intrões (390 e 3032 pb) [5], [7], [8]. CYP1B1 é transcrição induzida por compostos tais como 2,3,7,8-tetracloro-p-dioxina ou dioxina, e regulada por vários fatores de transcrição chave, incluindo receptor de estrogênio e receptor de hidrocarboneto aromático [5]. Para além do seu papel no metabolismo xenobiótico, CYP1B1 está implicada na bioactivação dos pró-carcinogéneos [7], [9], [10]. A enzima também parece desempenhar um papel no metabolismo de certos agentes antineoplásicos utilizados no tratamento de cancros induzidos por hormonas [11]. O CYP1B1 está envolvido na activação de pró-carcinogéneos muitos e a hidroxilação da testosterona e, portanto, variações na CYP1B1 pode levar a uma maior susceptibilidade à CaP. Nos últimos anos, L432V (Leu432Val, rs1056836, 4326C /G), R48G (Arg48Gly, rs10012, 142c /G), N453S (Asn453Ser, rs1800440, 4390A /G), -13C /T (RS2617266) e A119S (Ala119Ser , RS1056827, 355g /T) polimorfismos têm atraído atenção generalizada. Dos SNPs mais estudados, quatro são relatados para resultar em substituições de aminoácidos, e são L432V, R48G, N453S, e A119S. Mais importante, estas variantes polimórficas têm sido associados com actividade catalítica aumentada quando comparado com o alelo de tipo selvagem [12], [13], foi postulado que este achado funcional pode conferir susceptibilidade para cancro em certa medida [13].

Um número crescente de estudos caso-controle foram realizadas para identificar a associação desses polimorfismos com risco de CaP. No entanto, esses estudos têm aparecido na literatura, quer apoiando ou negando a associação significativa. Um único estudo não pode ser alimentado o suficiente para detectar um pequeno efeito dos polimorfismos da ACP, particularmente em tamanhos relativamente pequenos de amostra. Vários tipos de populações de estudo e projetos de estudo pode também ter contribuído para estes resultados díspares. 2 meta-análises publicadas anteriormente sobre a associação de CYP1B1 L432V com PCA susceptibilidade foram realizados para fornecer evidências a favor ou contra uma associação desse polimorfismo com o risco de câncer [14] – [15]. No entanto, os 2 meta-análises anteriores não estudar outras 4 polimorfismos. Por isso, foi realizada uma meta-análise de 5 polimorfismos comuns em CYP1B1 envolvidos nos andrógenos e metabólicas estrogênio caminhos para determinar suas possíveis associações com o risco de CaP.

Materiais e Métodos

Publicação Pesquisa

PubMed, Biblioteca Cochrane e Embase bases de dados eletrônicas foram pesquisadas utilizando os termos de pesquisa: “CYP1B1” ou “citocromo P450 1B1”, “polimorfismo” ou “variação” e “APC” (última pesquisa foi atualizada em 09 de fevereiro 2013). Foram avaliadas todas as publicações recuperadas para reter os estudos mais elegíveis. Estudos adicionais foram selecionados através de pesquisa artigos de referência relacionados para os dados que envolvem a associação entre os polimorfismos CYP1B1 com risco de CaP em um design de caso-controle. Foram incluídos apenas estudos publicados com artigos em texto completo. Autores foram contatados a respeito directamente dados cruciais não relatados em artigos originais. Quando a sobreposição de dados da mesma população de pacientes foram incluídos em mais de uma publicação, somente o estudo mais recente ou completa foi utilizado nesta meta-análise.

Inclusão e Exclusão Critérios

A seguir inclusão critérios foram utilizados para selecionar literaturas para a meta-análise: (1) sobre polimorfismos CYP1B1 e risco APC; (2) estudos de caso-controle; e (3) os dados de genótipos suficientes foram apresentadas para calcular odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (CI) (o artigo, desde que o tamanho da amostra, a distribuição de alelos, genótipos ou outras informações que poderiam ajudar a inferir estudar as características). As principais razões para a exclusão dos estudos foram: (1) ausência de controle populacional; (2) comentários e duplicação da publicação anterior; (3) dados não utilizáveis ​​relatado; (4) que não envolvam o gene CYP1B1; e (5) estudos com animais.

Dados Extração de dados

A partir da literatura elegíveis, dois autores seleccionados, independentemente, de acordo com os critérios de inclusão descritos acima. Qualquer desacordo foi resolvido por discussão entre os dois autores. Se eles não poderiam chegar a um consenso, outro autor participou na discussão e uma decisão final foi feita pela maioria. Os dados a seguir foram extraídos: o sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, país em que o estudo foi realizado, a etnia da população, fonte de controles (populacional ou de base hospitalar), Hardy-Weinberg (HWE), disponível genótipo, eo número de casos APC e controles estudados. grupo étnico foi definida como Asiático, Africano, Europeu ou “misto”, incluindo mais de uma categoria étnica.

Meta-análise

Todos os testes estatísticos realizados neste estudo foram bicaudais e p valores inferiores a 0,05 foram considerados significativos, salvo indicação contrária. As análises estatísticas foram realizadas com revisão Gerenciar, versão 5.0 e Stata 10.0. Nós avaliamos a saída do HWE para o grupo controle em cada estudo usando uma calculadora on-line HWE (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl).

OR bruto com ICs de 95% foram calculados para avaliar a força da associação entre CYP1B1 L432V polimorfismo eo risco de CaP. Nós exploramos a associação de aditivo modelo (GG VS CC), o modelo recessivo (GG vs GC + CC), o modelo dominante (GG + GC vs CC) e contraste de alelos (C vs G). Para outros polimorfismos, avaliou-se os mesmos efeitos. análises de subgrupo também foram realizadas por etnias e fonte de controles. correção de Bonferroni para testes de múltipla também foi aplicado.

A avaliação dos resultados da meta-análise incluiu um exame da heterogeneidade, uma análise da sensibilidade, e um exame de viés. Heterogeneidade hipótese foi verificada pelo Q-teste do qui-quadrado-base. Um valor P de mais de 0,10 para o ensaio de Q-indica uma falta de heterogeneidade entre os estudos. Ou um modelo de efeitos aleatórios ou de efeitos fixos modelo foi usado para calcular estimativas efeito combinado na presença ou ausência de heterogeneidade [16], [17]. A sensibilidade de uma via análises foram realizadas para avaliar a estabilidade dos resultados, a saber, um estudo único na meta-análise foi eliminada de cada vez de modo a reflectir a influência dos dados individuais fixados à ou misturadas. Uma estimativa do potencial de viés de publicação foi realizada pela trama funil e testes de regressão linear do Egger. Um gráfico de funil assimétrico sugere um possível viés de publicação. Em seguida, a assimetria gráfico de funil foi avaliada pelo teste de regressão linear do Egger, e o significado da intercepção foi determinada pelo teste t sugerido por Egger.

Resultados

estudos elegíveis

o processo de seleção dos estudos para inclusão na meta-análise é resumida na Figura 1. a pesquisa de banco de dados identificou 56 citações potencialmente relevantes, dos quais 42 foram considerados de interesse potencial na base do título. Na base do resumo, 35 estudos foram revistos na sua totalidade. Durante a extracção de dados, 22 artigos foram excluídos (2 não estavam em humano; 3 não fornecer dados suficientes para o cálculo da OR e IC 95%; 8 não explorar risco APC; 5 não explorar polimorfismos do gene CYP1B1, 4 eram comentários ), deixando 13 artigos identificados com os critérios de inclusão e exclusão [18] – [30]. 1 artigo examinou a associação em populações independentes e, assim, foi tratado como dois estudos separados [22]. Finalmente, foram identificados 14 estudos independentes em 13 relatórios elegíveis [18] – [30], incluindo 6380 casos e 5807 controles. Havia 6 grupos de caucasianos [18], [20], [22], [23], [30], 3 de asiáticos [25], [27], [29], 1 de africanos [21], e 4 população mista de [19], [24], [26], [28]. 5 estudos foram [30] e 9 estudos [18], [19], [25], [29], de base populacional foram hospital de base [20] – [24], [26] – [28]. Todos os incluídos 14 estudos foram escritos em Inglês. Principais características para todos os estudos elegíveis foram listados nas tabelas 1 e 2.

Meta-Analysis

Os resultados detalhados deste teste meta-análise e heterogeneidade foram apresentada na Tabela 3. Os resultados positivos permaneceu significativa após o ajuste por meio de testes múltiplos. Quando o Q-teste de heterogeneidade não foi significativa, realizamos análises usando os modelos de efeitos fixos. Os modelos de efeitos aleatórios foram realizadas quando detectada significativa heterogeneidade entre os estudos.

L432V.

12 estudos independentes, com um total de 5999 casos e 5438 controles foram incluídos na meta- análise de polimorfismo L432V. O Q-teste de heterogeneidade foi significativa e realizamos análises utilizando modelos de efeitos aleatórios na população em geral. Após análises de subgrupos por etnia, a heterogeneidade significativa foi efetivamente removido em asiáticos e população mista. Em análises de subgrupo estratificado por fonte de controles, a Q-teste de heterogeneidade foi significativa e realizamos análises utilizando modelos de efeitos aleatórios, exceto no modelo dominante em estudos baseados em hospitais. Nas análises população em geral, não houve associação significativa entre o polimorfismo L432V e PCA susceptibilidade ao examinar contrastes aditivos, recessivo, dominante e alélicas. Na análise de subgrupo, não houve associação significativa com o risco CaP foi encontrado em caucasianos ou população mista. No entanto, o polimorfismo L432V foi significativamente associada com o aumento do risco CaP sob aditivo modelo (OR = 2,38, 95% CI = 1,31-4,33, P = 0,004; Figura S1), o modelo recessivo (OR = 2,11, 95% CI = 1,17-3,79, P = 0,01; Figura S2), o modelo dominante (OR = 1,52, 95% CI = 1,14-2,01, P = 0,004; Figura S3) e contraste de alelos (OR = 1,52, 95% CI = 1,20-1,92, P = 0,0006 ; Figura S4) nos asiáticos. Para estudos populacionais com base, houve associação significativa entre L432V polimorfismo eo risco PCA para aditivo comparação de modelos (OR = 1,34, 95% CI = 1,14-1,57, P = 0,0003), a comparação modelo recessivo (OR = 1,25, IC 95% = 1,09 -1,43, P = 0,002), a comparação modelo dominante (OR = 1,25, 95% CI = 1,11-1,41, P = 0,0002), e comparação de modelos de alelos (OR = 1,18, 95% CI = 1,09-1,28, P 0,0001) . Nós não encontramos nenhuma associação em estudos de caso-controle com suporte hospitalar.

R48G.

Existem 6 estudos (1647 casos e 1846controls) analisar a relação entre R48G polimorfismo eo risco de CaP . Na população em geral, o teste Q de heterogeneidade não foi significativa e realizamos análises utilizando modelos de efeitos fixos. Da mesma forma, em análises de subgrupo estratificado por etnia, heterogeneidade significativa não foi detectada em caucasianos ou população mista. Após estratificar os estudos por fonte de controles, significativa heterogeneidade entre os estudos só existia na GG + CG contra comparação CC em estudos de caso-controle com suporte hospitalar. Nós não detectar a associação entre R48G polimorfismo eo risco de CaP na população em geral ao examinar o contraste da GG contra o CC, GG contra CG + CC, GG + CG contra o CC, e G contra C. Da mesma forma, nenhuma associação notável entre o polimorfismo R48G e risco CaP foi observado em análises de subgrupos por etnia ou origem dos controles.

N453S.

em um estudo consiste em uma população japonesa, nenhum polimorfismo no códon 453 foi observada em todas as amostras apresentaram wild- tipo (AA), portanto, 4 estudos com base hospitalar independente com um total de 1407 casos e 1499 controles foram incluídos na meta-análise de polimorfismo N453S. A Q-teste de heterogeneidade não foi significativa excepto em contraste alélica. Na análise estratificada por etnia, significativa heterogeneidade entre os estudos foi detectado no modelo de alelos em caucasianos, mas não na população mista. Os dados sugerem que N453S foi associado com o risco CaP sob o modelo dominante na população total (OR = 1,18, 95% CI = 1,00-1,38, P = 0,04). Para população mista, não houve associação significativa entre o polimorfismo N543S e PCA susceptibilidade para comparação modelo dominante (OR = 1,31, 95% CI = 1,06-1,63, P = 0,01) e comparação de modelos de alelos (OR = 1,27, 95% CI = 1.05- 1,54, P = 0,01).

-13C /T.

A associação entre -13C polimorfismo /T e PCA foi investigada em 4 estudos independentes com um total de 1116 casos e 1114 controles. Com não significativa heterogeneidade entre estudo de Q-teste, a análise foi realizada usando modelo de efeito fixo. Nossos resultados não mostram qualquer risco de CaP associada a -13C polimorfismo /T entre os indivíduos da população total, os estudos com suporte hospitalar, ou caucasianos.

A119S.

A meta-análise de polimorfismo A119S foi realizada com base em 4 estudos independentes (1057 casos e 1018 controles). Na análise geral, a Q-teste de heterogeneidade foi significativa eo modelo de efeito aleatório foi utilizado, exceto em comparação modelo recessivo. Em análises de subgrupos, significativa heterogeneidade entre os estudos só existia em comparação dominante nos estudos caso-controle com suporte hospitalar. A associação notável, com risco CaP foi detectada em comparação modelo recessivo na população total (OR = 1,37, 95% CI = 1,04-1,80, P = 0,03). Nenhuma associação significativa entre A119S polimorfismo eo risco de CaP foi encontrado em estudos populacionais ou caso-controle de base hospitalar mistos.

analisa Análise de Sensibilidade

A sensibilidade foram realizadas para concluir se a modificação dos critérios de inclusão do meta-análise, que os resultados finais. Um único estudo envolveu na meta-análise foi eliminado cada vez que a análise foi feita para refletir a influência dos dados individuais definidos nas RUP em pool. Também avaliou o efeito combinado dos polimorfismos CYP1B1 sobre o risco de CaP dentro ou fora dos estudos que não seguem HWE. Alguns RUP sumárias foram efetivamente alterados na análise de sensibilidade (Tabela S1). Mas a maioria dos correspondentes RUP pool não foram materialmente alterada, indicando que nossos resultados foram estatisticamente robusta.

viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação. Para R48G, a forma de parcelas de funil não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia em todas as comparações na população geral (Figuras S5, S6, S7 e S8), e o teste de Egger foi usado para fornecer dados estatísticos de gráfico de funil. Os resultados não mostram qualquer evidência de viés de publicação em todas as comparações. Para outros polimorfismos, da mesma forma, os resultados não mostram qualquer evidência de viés de publicação em todas as comparações. Os dados detalhados foram apresentados na Tabela 4.

Discussão

Nos últimos anos, o interesse na susceptibilidade genética ao câncer tem levado a uma crescente atenção ao estudo de polimorfismos de genes envolvido na tumorigénese. Desde a identificação de polimorfismos CYP1B1, um número crescente de estudos sugerem que os polimorfismos no gene CYP1B1 podem desempenhar um papel importante em influenciar o desenvolvimento de CaP. Estudos epidemiológicos de polimorfismos no gene CYP1B1, se grande e imparcial, pode fornecer informações sobre a relação in vivo entre o gene eo risco de CaP. No entanto, os resultados desses estudos sobre a associação entre-13C /T, R48G, A119S, L432V, e N453S eo risco de CaP são inconclusivos. Alguns estudos revisados ​​são limitados pelo tamanho da amostra e, posteriormente, sofrer de muito baixa potência para detectar efeitos que possam existir. Mas as RUP piscina gerados a partir de muito maior população pode aumentar o poder estatístico. A fim de proporcionar a conclusão completas e fiáveis, foi realizado o presente meta-análise de 14 estudos de caso-controle independentes, incluindo 6380 casos e 5807 controles.

O presente estudo fornece uma análise quantitativa de estudos epidemiológicos disponíveis no CYP1B1 -13C /T, R48G, A119S, L432V, e polimorfismos N453S eo risco de CaP. Nosso estudo sugere que polimorfismos R48G -13C /T e não podem ser fatores de risco para o desenvolvimento de CaP. A explicação potencial é que o efeito de um único polimorfismo pode ter um impacto limitado na CaP susceptibilidade. Isto está em conformidade com a hipótese de que a PCA é uma doença multifactorial que resulta de interacções complexas entre os factores ambientais e genéticos. Para N453S, Os dados sugerem que N453S foi associado com o risco CaP sob o modelo dominante na população em geral. Houve associação significativa entre o polimorfismo N543S e PCA susceptibilidade para comparação modelo dominante e comparação de modelos de alelos na população mista, Para A119S, a nossa análise sugeriu que A119S foi associado com o risco CaP sob o modelo recessivo na população em geral. No entanto, em estudos de subgrupos, por fonte de controles e etnia, não foram encontradas associações significativas em qualquer modelo genético. Para L432V, verificou-se que o polimorfismo não era um risco de CaP com base em todos os estudos elegíveis. Na análise estratificada por fonte de controles, descobrimos que o polimorfismo L432V foi associada com uma tendência de aumento do risco CaP sob todos os modelos genéticos em estudos de base populacional. No entanto, relação significativa foi encontrada em estudos de base hospitalar. Na estratificação para a corrida, há associações notáveis ​​foram observadas em caucasianos ou população mista. No entanto, os resultados da meta-análise mostrou que o polimorfismo L432V é significativamente associada com PCA susceptibilidade entre os asiáticos para todos os modelos genéticos. Isso indica um possível papel das diferenças étnicas nas origens genéticas e do ambiente em que viviam. Pode haver muitos fatores que influenciam os resultados, tais como diferenças nas populações, fatores de seleção e assim por diante. A natureza complicada do CaP permite que o mesmo polimorfismo desempenham papéis diferentes na CaP susceptibilidade entre as diferentes populações étnicas. Na ausência dos dados originais dos estudos revisados, a nossa avaliação de potenciais interacções do gene-ambiente com risco CaP era limitado. Isto pode explicar porque anteriores estudos de associação genética e algumas análises de subgrupo não conseguiu mostrar uma associação entre esses polimorfismos e risco de CaP. Considerando os estudos limitados e os números da população de africanos e asiáticos incluídos na meta-análise, isso pode aumentar o risco de resultados falsos negativos, quaisquer conclusões a nível da população em geral devem ser interpretados com cautela. E discrepância acima observamos pode ser devido à diferença de a fonte dos controlos. Nós pensamos que os controles de base populacional foram mais representativa da população geral. Assim, em estudos de associação genética, a selecção dos controlos e estado correspondente deve ser cuidadosamente considerada. Se usarmos os controles populacionais com base, podemos obter uma maior confiabilidade. Além disso, a discrepância acima pode ser devido ao acaso, porque os estudos com amostras pequenas podem ser underpowered para detectar um ligeiro efeito ou pode ter gerado uma estimativa de risco oscilou. Nas análises de subgrupo por etnia, informação incompleta de etnias mistas tornou impossível para executar análise de subgrupo étnico dos africanos. Assim, estudos adicionais são necessários para avaliar o efeito destes polimorfismos no risco de CaP em diferentes etnias no futuro, especialmente nos africanos. Portanto, os resultados deste estudo devem ser interpretados com cautela.

A heterogeneidade é um problema potencial na interpretação dos resultados da presente meta-análise. Além disso, embora houve heterogeneidade entre os estudos combinados de CYP1B1 L432V, quando analisamos o polimorfismo L432V em análises de subgrupos, a heterogeneidade entre os estudos foi efetivamente removido ou diminuído. Para N453S, havia entre-estudo heterogeneidade sob o modelo de alelos. Na análise de subgrupo, a heterogeneidade foi removido em população mista. Para A119S, havia entre-estudo heterogeneidade sob modelo aditivo, modelo dominante, e modelo de alelos. Na análise de subgrupo, a heterogeneidade foi efetivamente removido ou diminuído. Estes resultados sugerem que a heterogeneidade pode ser em parte devido à fonte de controlos e os efeitos das variáveis ​​de subgrupos étnicos estratificada, e alguns polimorfismos genéticos podem ser associados com o risco de algumas doenças em um subgrupo étnica específica. Outra questão importante para qualquer meta-análise é viés de publicação devido à publicação seletiva de relatórios. No estudo atual, gráfico de funil e teste de Egger foram realizados para avaliar o problema. Tanto a forma de parcelas funil e resultados estatísticos não mostraram viés de publicação.

Vários potenciais limitações do presente meta-análise deve ser levado em consideração. Em primeiro lugar, embora o enredo funil e teste de Egger não mostrou nenhum viés de publicação e, apesar de uma pesquisa bibliográfica exaustiva foi feito, é provável que os estudos não publicados relevantes que possam satisfazer os critérios de inclusão foram ignorados. viés de seleção para a meta-análise pode ter ocorrido. Em segundo lugar, apesar de todos os estudos elegíveis foram resumidos, o tamanho total da amostra pode ter sido não o suficiente para fazer uma conclusão convincente. Quando a análise estratificada de etnia ou fonte de controles foi realizada, o número de cada subgrupo foi menor. Assim, os resultados podem ser interpretados com cuidado. Em terceiro lugar, o nosso resultado foi baseado em estimativas não ajustadas devido à ausência de informação disponível, enquanto uma análise mais precisa seria detectado se estavam disponíveis dados individuais mais detalhadas, tais como idade, tabagismo, status e fatores ambientais potável. Além disso, nós não ter detalhado informações individuais sobre esses 5 SNPs, e isso tornou impossível fazer análises detalhadas de desequilíbrio de ligação e o efeito combinado de vários polimorfismos genéticos e PCA susceptibilidade. São necessários mais investigações sobre o efeito haplotípica de um gene e o estudo de vários polimorfismos em genes diferentes dentro da mesma via e diferentes vias.

Conclusões

Em conclusão, embora essas limitações mencionadas anteriormente fez o poder desta análise ir para baixo, a nossa meta-análise fornece os resultados com base em uma série de casos e controles. Os resultados da presente meta-análise sugerem que L432V, N453S, e polimorfismos A119S de CYP1B1 pode ser fatores de risco para CaP. Futuras pesquisas utilizando métodos padronizados imparciais, e um número maior de participantes em todo o mundo são esperados para examinar a associação para confirmar nossos resultados, e outros fatores de risco de confusão possíveis, como idade, estilo de vida e estado de beber deve também ser controlada quando foi avaliada. Além disso, o gene-gene e interações gene-ambiente também deve ser considerada.

Informações de Apoio

Figura S1. plot

Floresta das RUP com IC 95% para CYP1B1 L432V polimorfismo eo risco de CaP (GG contra CC)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0068634.s001

(PNG)

Figura S2 . plot

Floresta das RUP com IC 95% para CYP1B1 L432V polimorfismo eo risco de CaP (GG contra o CC + GC)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0068634.s002

(PNG)

Figura S3. plot

Floresta das RUP com IC 95% para CYP1B1 L432V polimorfismo eo risco de CaP (GG + GC contra CC)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0068634.s003

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Figura S4. plot

Floresta das RUP com IC 95% para CYP1B1 L432V polimorfismo eo risco de CaP (G contra C)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0068634.s004

(PNG)

Figura S5 .

Funil lotes para viés de publicação de toda a população no aditivo modelo. (R48G: GG contra CC)

doi: 10.1371 /journal.pone.0068634.s005

(PNG)

Figura S6.

Funil lotes para viés de publicação de toda a população no modelo recessivo. (R48G: GG contra o CC + GC)

doi: 10.1371 /journal.pone.0068634.s006

(PNG)

Figura S7.

Funil lotes para viés de publicação de toda a população no modelo dominante. (R48G: GG + GC contra CC)

doi: 10.1371 /journal.pone.0068634.s007

(PNG)

Figura S8.

Funil lotes para viés de publicação de toda a população no modelo alélicas. (R48G: G contra C)

doi: 10.1371 /journal.pone.0068634.s008

(PNG)

Tabela S1.

Alguns RUP agrupados correspondentes foram substancialmente alteradas na análise de sensibilidade

doi:. 10.1371 /journal.pone.0068634.s009

(DOC)

Checklist S1.

A lista de verificação PRISMA 2009