de Base Populacional

Abstract

A seqüência ideal de regimes de irinotecano e baseados em oxaliplatina para câncer colorretal metastático permanece obscuro. Foi realizado um estudo observacional de base populacional por registros retrospectivamente revisão do banco de dados Pesquisa Nacional de Seguro de Saúde de Taiwan para explorar esta questão. Pacientes com idade ≥20 anos com câncer colorretal metastático recém-diagnosticados entre 2004 e 2008 (n = 9490) foram incluídos no estudo. Entre esses pacientes 9490, 3895 pacientes (41,04%) não receberam qualquer quimioterapia nos primeiros três meses após o registo doença catastrófica. Os pacientes que receberam tratamento de suporte eram mais velhos e tinham maiores índices de comorbidade de Charlson e as incidências de co-morbidades que aqueles que receberam regimes baseados em irinotecan, regimes baseados em oxaliplatina e 5-fluorouracil /capecitabina sozinho. Os pacientes que receberam irinotecano seguido por regimes baseados em oxaliplatina e aqueles que receberam a sequência inversa foi estratificado no braço de um (n = 542) e o braço B (n = 1156), respectivamente. O primeiro tempo mediano para tratamento seguinte não foi significativamente diferente entre o braço de A e B do braço (210 dias vs. 196 dias; p = 0,17). No entanto, o segundo tempo médio para o próximo tratamento foi maior no braço A do que no braço B (155 dias vs. 123 dias; p = 0,006), que se traduziu em uma melhor sobrevida global (487 dias vs. 454 dias; p = 0,02) . A taxa de passagem foi maior no braço de um braço em B (47,84% vs 41,61%; p 0,001). Análises de regressão multivariada de Cox mostrou que a sobrevida global foi comparável entre as duas sequências de quimioterapia (p = 0,27). Nosso estudo sugere que irinotecan seguido por regimes baseados em oxaliplatina pode ser uma melhor opção de tratamento de quimioterapia para câncer colorretal metastático do que a sequência inversa dada a maior taxa de crossover eo potencial benefício de sobrevida global

Citation:. Teng C-LJ, Wang CY, Chen YH, Lin CH, Hwang WL (2015) sequência ótima de irinotecano e oxaliplatina-Based Regimes em câncer colorretal metastático: Um Estudo observacional de base populacional. PLoS ONE 10 (8): e0135673. doi: 10.1371 /journal.pone.0135673

editor: Daniele Santini, Universidade Campus Bio-Medico, ITALY

Recebido: 23 Abril 2015; Aceito: 24 de julho de 2015; Publicação: 14 de agosto de 2015

Direitos de autor: © 2015 Teng et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado em parte pela bolsa de pesquisa TCVGH-T1017802, TCVGH-1023703D, TCVGH-1023703D e TCVGH-T1027802 de Taichung Veterans Hospital Geral (Chieh-Lin Jerry Teng, MD, PhD) para a manutenção do laboratório. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer colorretal é o quarto tipo de câncer mais comum nos Estados Unidos, com mais de 140.000 novos casos diagnosticados a cada ano [1]. Cerca de metade dos pacientes com cancro colorrectal eventualmente desenvolverá a doença metastática inoperável e requerem quimioterapia paliativa. Maior taxa de resposta e prolongamento da sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) são os objetivos do tratamento de quimioterapia paliativa para câncer colorretal metastático inoperável (mCRC). Irinotecano ou oxaliplatina combinado com fluorouracilo /leucovorina é actualmente considerado como a espinha dorsal quimioterapia para CCRm [2]. Oxaliplatina mais 5-fluorouracil /leucovorin demonstrado um PFS superiores em comparação com o 5-fluorouracil /leucovorin sozinho em pacientes com CCRm [3]. Além disso, os pacientes que receberam CCRm irinotecano mais 5-fluorouracilo /leucovorina ter sido demonstrado ter um PFS e OS mais longos do que aqueles que receberam 5-fluorouracilo /leucovorina sozinho [4].

Infelizmente, a progressão da doença é quase inevitável após frente quimioterapia -line. Segunda-line oxaliplatina e regimes à base de irinotecano podem ser opções razoáveis ​​para pacientes com CCRm que falharam irinotecan da linha de frente e regimes baseados em oxaliplatina, respectivamente. A sequência ideal de regimes de irinotecano e baseados em oxaliplatina para mCRC continua a ser uma questão de debate. Numa fase III randomizado Groupe Coopérateur multidisciplinaire PT Oncologia (GERCOR) estudo, PFS e OS foram semelhantes entre os doentes tratados com Folfiri (leucovorina, 5-fluorouracilo, e o irinotecano) seguido por FOLFOX6 (leucovorina, 5-fluorouracilo, e oxaliplatina) e aqueles tratada com a sequência reversa [5], o que sugere que a sequência de oxaliplatina e regimes à base de irinotecano não afecta significativamente o prognóstico do paciente. Notavelmente, a taxa de crossover, após progressão da doença foi maior para os pacientes tratados com o primeiro-line FOLFIRI do que para os pacientes tratados com o primeiro-line FOLFOX6.

Na última década, várias terapias biológicas para mCRC surgiram e foram integrados em regimes citotóxicos. A adição do factor de crescimento endotelial bevacizumab, anticorpo monoclonal anti-vascular para regimes quimioterapêuticos à base de irinotecano foi mostrado para melhorar tanto o PFS e OS em pacientes com CCRm [6]. Folfiri em combinação com o factor de crescimento cetuximab anticorpo monoclonal anti-receptor epidérmico foi sugerida para melhorar o PFS em comparação com sozinho em Folfiri

KRAS

de tipo selvagem CCRm pacientes [7]. Como grande parte do foco do tratamento mCRC mudou para o uso combinado de terapias biológicas e citotóxicos nas configurações iniciais, as estratégias de quimioterápicos ideais para mCRC tornaram-se uma necessidade clínica não satisfeita e exigem mais investigação.

O objetivo deste estudo foi investigar as estratégias de quimioterapia do mundo real para mCRC antes da era da terapia biológica, utilizando dados de base populacional em todo o país. Além disso, os resultados dos pacientes foram comparadas entre os diferentes sequências de regimes de irinotecano e baseados em oxaliplatina.

Materiais e Métodos

Fonte de dados

A população para este estudo foi derivado do Seguro de Saúde longitudinal de banco de dados, que é baseado no banco de dados Research Taiwan Seguro Nacional de Saúde. Esta base de dados contém registros clínicos abrangentes para os segurados. Os dados do paciente obtidos a partir dos registros clínicos incluíram números anónimos de identificação, características demográficas, datas de internação e ambulatorial, códigos de diagnóstico (Classificação Internacional de Doenças, 9ª Revisão, Modificação Clínica [ICD-9-CM]), e as prescrições ordenados entre março de 1995 e dezembro 2010. Mais de 99% de toda a população de Taiwan está incluído nesta base de dados. Os detalhes desse banco de dados de base populacional têm sido descritos anteriormente [8]. O protocolo do estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional de Taichung Veterans General Hospital, e a exigência de consentimento informado por escrito dos participantes foi dispensado pelo conselho de revisão institucional de Taichung Veterans Hospital Geral (CE13151-1).

população do estudo

critérios de seleção dos pacientes são mostrados na figura 1. Os pacientes com cancro colo-rectal recém-diagnosticados entre 2004 e 2008 (n = 48.220) foram identificados usando códigos ICD-9-CM 153 e 154. diagnóstico de câncer colorretal foi ainda mais confirmada pelo registo doença catastrófica. Entre estes 48220 doentes com cancro colorectal, 11356 (23,6%) pacientes diagnosticados com doença em estágio IV foram identificados utilizando os códigos ICD-9-CM 197 e 198. Para validar ainda mais o uso de códigos de diagnóstico ICD-9-CM para identificação do paciente, o distribuição de doença em estágio IV em nossa coorte de estudo, dados de registro de câncer nacional de Taiwan foram comparados e verificou-se ser semelhante [9]. Os pacientes que receberam agentes biológicos e pacientes com doença não metastática, outros tumores malignos, ou dados demográficos incompletos foram excluídos (n = 38.730). Assim, um total de 9490 pacientes com CCRm foram incluídos na análise. Para eliminar o preconceito de lead-time, tanto quanto possível, os pacientes que não foram submetidos à quimioterapia nos primeiros três meses após o registo doença catastrófica foram considerados como tendo recebido melhores cuidados de suporte única (3895/9490, 41,04%). Pacientes submetidos a quimioterapia nos primeiros três meses após o registo doença catastrófica foram estratificados em três grupos de acordo com terapias de primeira linha, que eram regimes baseados em irinotecan (1133/9490, 11,94%), regimes baseados em oxaliplatina, (2778/9490, 29,27%), e 5-fluorouracilo /capecitabina sozinho (1684/9490, 17,74%). Os pacientes que receberam irinotecano seguido por regimes baseados em oxaliplatina e aqueles que receberam a sequência inversa foi estratificado no braço de um (n = 542) e B (n = 1156), respectivamente. O tempo médio de acompanhamento para pacientes no braço A e braço B foi de 594 dias e 550 dias, respectivamente (p = 0, 07).

Co-morbidades e medidas de resultados

Hipertensão (códigos ICD-9-CM 401-405), diabetes (código CID-9-CM 250), hiperlipidemia (código CID-9-CM 272), doença cardiovascular (códigos de ICD-9-CM 390-438), e crónicas doença renal (código CID-9-CM 585) foram considerados os principais co-morbidades. Pacientes com diagnóstico de comorbidades primárias ou secundárias dentro de um ano da data do registo doença catastrófica (ambulatório ou internamento) foram considerados como tendo co-morbidades. Charlson índice de comorbidade (ICC) também foi utilizado para avaliar comorbidade em geral. [10]

Os resultados incluíram medidas primeira vez para o tratamento seguinte (TTNT1), segunda vez para tratamento seguinte (TTNT2) e OS. TTNT1 foi definida como o período entre o início da primeira e segunda linha de quimioterapia. TTNT2 foi definida como o período entre o início e ao fim da quimioterapia de segunda linha. tempo OS foi definido como o tempo desde o início da quimioterapia de primeira linha para a hora da morte.

A análise estatística

O teste do qui-quadrado, t de Student e análise de variância foram utilizados para comparar variáveis ​​clínicas entre os grupos. Para examinar a relação entre a seqüência de tratamento e sobrevivência, multivariada Cox modelos de risco proporcional, estratificada por idade, sexo, e co-morbidades, foram utilizados para calcular índices ajustados de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC). TTNT1, TTNT2 e OS foram comparados entre o braço de A e B do braço utilizando o teste de Wilcoxon. valores de p 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o software estatístico SAS (versão 9.2 para Windows; SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA).

Resultados

tratamento real de mCRC em Taiwan

de 9490 pacientes com CCRm, 5595 (58,96%) pacientes foram tratados com quimioterapia nos primeiros três meses após o registo doença catastrófica. Entre esses pacientes 5595, 1.133 (20,25%) e 2.778 (49,65%) receberam irinotecano da linha de frente e quimioterapia baseada em oxaliplatina, respectivamente. Notavelmente, 5-fluorouracil ou capecitabina isolada foi o tratamento de primeira linha em 1684 (30,10%) pacientes.

De 9490 pacientes com CCRm, 3895 (41,04%) não receberam quaisquer agentes quimioterápicos nos primeiros três meses após registro de doença catastrófica. Portanto, as características clínicas foram comparados entre os pacientes que receberam e que não receberam quimioterapia paliativa (Tabela 1). Pacientes que foram tratados com suporte clínico eram mais velhos (p 0,001) e teve CCIs superiores (p 0,001) e incidência de hipertensão (p 0,001), diabetes (p 0,001), doenças cardiovasculares (p 0,001), e doença renal crônica (p 0,001) do que aqueles que foram tratados com regimes à base de irinotecano, regimes baseados em oxaliplatina e 5-fluorouracil /capecitabina isolada, indicando que comorbidades poderia ser um grande impedimento para pacientes com CCRm se submeter a quimioterapia. Além disso, idade, sexo, e comorbidades foram muito semelhantes entre os pacientes que receberam irinotecano da linha de frente e regimes baseados em oxaliplatina, sugerindo que essas características clínicas não são indicadores úteis para a seleção de irinotecano de linha de frente ou de regimes baseados em oxaliplatina em mCRC pacientes.

os doentes tratados com irinotecan seguido por regimes baseados em oxaliplatina tinham uma taxa de passagem mais elevado do que aqueles tratados com a sequência inversa

Para determinar a sequência apropriada de baseada em oxaliplatina irinotecano e regimes para mCRC, comparamos a taxa de cruzamento entre pacientes com CCRm que receberam irinotecano seguidos por regimes baseados em oxaliplatina (aRM a; n = 542) e aqueles que receberam a sequência inversa (braço B; n = 1.156). Crossover foi definida como a entrega de outro agente citotóxico, pelo menos, duas vezes dentro de dois meses. As características clínicas, incluindo a idade (p = 0,67), sexo (p = 0,95), CCI (p = 0,78), e as incidências de hipertensão (p = 0,68), diabetes (p = 0,95), hiperlipidemia (p = 0,22), doença cardiovascular (p = 0,90), e doença renal crónica (p = 0,46) não foram significativamente diferentes entre os dois braços (Tabela 2). Apesar de ser menos do que metade dos pacientes em ambos os braços poderia atravessar para o tratamento de segunda linha, a taxa de passagem foi maior no braço de um braço em B (47,84% [542/1133] vs. 41,61% [1156/2778]; p . 0.001)

TTNT2 e oS, mas não TTNT1, foram melhores nos pacientes que receberam irinotecano seguido por regimes baseados em oxaliplatina do que em pacientes que receberam a sequência inversa

Uma comparação entre TTNT1, TTNT2, SO e entre os braços de A e B é mostrado na Fig 2. A TTNT1 mediana era similar entre os dois braços (p = 0,17) e foi 210 dias (gama: 14-2048 dias) no braço A e 196 dias ( intervalo: 14-2004 dias) no braço B. O TTNT2 média foi significativamente maior no braço A do que no braço B (155 dias vs. 123 dias; p = 0,006). Tempo da cessação da quimioterapia à morte não foi significativamente diferente entre o braço de A e B do braço (84 dias contra 75 dias; p = 0,12). Notavelmente, os pacientes no braço Um tinha um SO superior do que aqueles no braço B (P = 0,02). O tempo de sobrevida média de pacientes em braço Um e no braço B era de 487 dias (intervalo: 87-2161 dias) e 454 dias (intervalo: 56-1918), respectivamente

O primeiro tempo mediano para tratamento seguinte (. TTNT1) no braço de a (irinotecano seguido por regimes baseados em oxaliplatina) foi de 210 dias (14-2048). Ele foi 196 dias (14-2004) no braço B (oxaliplatina seguido por regimes à base de irinotecano). TTNT1 não foi significativamente diferente entre os pacientes no braço A e braço B (p = 0,17). Além disso, o segundo tempo médio para o tratamento seguinte (TTNT2) no braço de um braço e B foi de 155 dias (14-1666) e 123 dias (14-1460), respectivamente. TTNT2 foi maior nos pacientes em braço de A do que para aqueles no braço B (p = 0,006). Em termos de sobrevida global (OS), o tempo de sobrevida média para o braço A e braço B era de 487 dias (87-2161) e 454 dias (56-1918), respectivamente. OS foi significativamente maior para os pacientes em braço de A do que para aqueles no braço B (p = 0,02).

sequências de quimioterapia à base de oxaliplatina irinotecano e rendeu OS similar em pacientes com CCRm

Cox perigos de regressão proporcional corrigido pela idade, sexo, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, doença cardiovascular e doença renal crônica foi utilizada para identificar pacientes que podem beneficiar ainda mais dos da linha de frente regimes à base de irinotecano seguidos por regimes baseados em oxaliplatina de segunda linha ou a sequência inversa (figura 3). A FC geral para regimes de oxaliplatina seguido de irinotecano com base em comparação com a sequência inversa foi de 1,06 (IC de 95%: 0,95-1,19; p = 0,27), sugerindo que o OS era comparável entre estas duas sequências de tratamento. Além disso, idade, sexo e comorbidades (hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, doença cardiovascular e doença renal crónica) não foram associados de forma independente com uma melhor OS em pacientes tratados com irinotecan seguido por regimes baseados em oxaliplatina ou a sequência inversa.

a taxa de risco global (HR) para oxaliplatin seguido de regimes à base de irinotecano (braço de um) versus a sequência inversa (braço B) foi de 1,06 (95% intervalo de confiança [CI]: 0,95-1,19; p = 0,27). Idade, sexo, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, doença cardiovascular e doença renal crônica não foram associados de forma independente com uma melhor sobrevida global em doentes que receberam quer sequência de quimioterapia.

Discussão

Embora paliativos quimioterapia é um padrão de cuidado para mCRC, o nosso estudo de base populacional em todo o país mostrou que menos de 60% dos pacientes com CCRm em Taiwan receberam tratamento quimioterápico dentro dos primeiros três meses após o diagnóstico. Comorbidades, como hipertensão, diabetes, doenças cardiovasculares e doença renal crónica foram a principal razão para pacientes com CCRm não se submeter à quimioterapia paliativa. OS promissores não beneficiam necessariamente obtido pela quimioterapia precoce poderia ser uma outra possibilidade, porque uma meta-análise de Ackland et al. [11] mostraram que a OS não é significativamente diferente entre os pacientes com CCRm assintomáticos que receberam quimioterapia imediato ou tardio, o que sugere que a quimioterapia imediato não pode sempre ser necessário para pacientes com CCRm. Além disso, apesar de fase múltipla III de ensaios mostraram que a quimioterapia dupleto com 5-fluorouracilo e irinotecano /oxaliplatina fornece ambas as PFS superiores e OS em comparação com a monoterapia com 5-fluorouracilo em pacientes com CCRm [3, 12], 5-fluorouracilo ou capecitabina sozinho permaneceu uma das opções de tratamento de primeira linha em nossa coorte estudo. Estes dados sugerem que os efeitos adversos da quimioterapia regimes gibão ainda são motivo de preocupação para médicos e pacientes em uma prática do mundo real.

Nosso objetivo foi determinar a melhor seqüência de regimes de irinotecano e baseados em oxaliplatina para mCRC. Os resultados do estudo mostraram que TTNT1 foi comparável entre as duas sequências de tratamento. Nossa conclusão foi pelo menos parcialmente suportado com um estudo de fase III randomizado anterior mostrando que o mesmo tempo médio de progressão (7 meses) foi conseguida com FOLFIRI e regimes FOLFOX4 em pacientes com CCRm [13]. Em termos de quimioterapia de segunda linha, os resultados do estudo demonstraram que TTNT2 foi significativamente maior em pacientes em A do que no braço em pacientes braço B (155 dias vs. 123 dias). Num estudo GERCOR [5], PFS mediana foi maior em doentes que receberam tratamento de segunda linha FOLFOX6 do que em doentes que receberam segunda linha Folfiri (4,2 meses versus 2,5 meses). Além disso, os efeitos colaterais associados com quimioterapia eram comparáveis ​​entre os dois grupos, excepto para a taxa de neuropatia maior no grupo FOLFOX6. Importante, o TNTT2 já pode ter contribuído para o melhor sobrevida global em pacientes com CCRm receber irinotecano seguido por regimes baseados em oxaliplatina em nosso estudo. Nossos resultados sugerem que os regimes à base de irinotecano deve ser usada como quimioterapia de primeira linha, em vez de regimes baseados em oxaliplatina em doentes com mCRC.

Embora os pacientes com CCRm que receberam da linha de frente regimes à base de irinotecano teve um melhor sistema operacional em comparação com aqueles que recebem da linha de frente regimes baseados em oxaliplatina, a análise de riscos proporcionais de Cox multivariada não conseguiram confirmar a taxa de sobrevivência superior da linha de frente regimes à base de irinotecano. O RH global de oxaliplatina seguido de regimes à base de irinotecano em comparação com a sequência inversa não foi significativa, sugerindo que as duas sequências de fornecer um benefício de sobrevivência semelhantes em pacientes com CCRm. -Oxaliplatina base de quimioterapia foi mostrado para ser mais benéfico em

KRAS

-mutated mCRC que em

KRAS

do tipo selvagem mCRC [14]. Em nosso estudo, não fomos capazes de identificar quaisquer variáveis ​​clínicas que possam ser úteis na escolha da abordagem quimioterapia sequência apropriada. Idade, sexo, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, doença cardiovascular e doença renal crônica não foram associados com o OS em ambos os braços de tratamento. Notavelmente, a taxa de crossover foi maior para os pacientes tratados com da linha de frente regimes à base de irinotecano do que para aqueles tratados com regimes baseados em oxaliplatina da linha de frente. A taxa mais elevada de neuropatia em pacientes que receberam linha de frente oxaliplatin pode explicar a taxa de crossover mais elevado para linha de frente regimes à base de irinotecano.

A principal limitação do estudo foi o desenho do estudo retrospectivo. Além disso, nosso estudo não investigou o impacto das terapias biológicas no resultado. Se a adição de agentes biológicos para os regimes sequenciais citotóxicos teria influenciado nossos resultados de estudos não é claro. Uma análise de subgrupo futuro da fase intergrupo Estados Unidos III C80405 julgamento do combinado cetuximab /bevacizumab e FOLFOX /FOLFIRI vai ajudar a resolver este problema [15].

Conclusões

O nosso estudo mostrou que menos de 60% dos pacientes com CCRm em Taiwan recebeu quimioterapia paliativa precoce. Os pacientes mais velhos e aqueles com CCIs mais elevados, hipertensão, diabetes, doenças cardiovasculares e doença renal crónica preferido para receber melhores cuidados de suporte. A taxa de passagem foi maior para os pacientes tratados com regimes à base de irinotecano de linha de frente, seguido de de segunda linha regimes baseados em oxaliplatina do que para aqueles tratados com a sequência inversa. A taxa de crossover mais alto e mais TTNT2 para irinotecan seguidos por regimes baseados em oxaliplatina pode se traduzir em um benefício OS em pacientes com CCRm. Nosso estudo não só apresentou um tratamento real de mCRC antes da era de agentes biológicos, mas também forneceu uma estratégia razoável para escolher a espinha dorsal quimioterápico ideal para a integração de agentes biológicos recentemente desenvolvidos. Dados de estudos com desenhos prospectivos e controlados-randomizados, no entanto, são necessários para conclusões mais sólidas.