Abstract

tumoral é caracterizada por uma extensa heterogeneidade em relação ao seu microambiente e sua composição genética. Nós estendemos um modelo espacial desenvolvido anteriormente monoclonal contínua do crescimento do tumor para a conta de populações de células policlonais e investigar a interação entre a mais proliferativa e um fenótipo mais invasiva em diferentes condições. As simulações demonstram uma transição do domínio do proliferativa para o domínio do fenótipo invasivo que assemelha-se a progressão do tumor maligno e mostrar um período de tempo em que ambas as subpopulações são abundantes. Como os interruptores fenótipo dominante para proliferativa invasiva, a geometria das mudanças de tumores de uma forma compacta e quase esférica para uma morfologia mais difusivo e dedos com o fenótipo proliferativo a ser restringida na massa tumoral e o invasivo para dominar a bordas tumorais. Diferentes condições micro-ambientais e diferentes características fenotípicas pode promover ou inibir a invasão demonstrando a sua importância mútua. O modelo fornece uma estrutura computacional para investigar a heterogeneidade do tumor e da constante interação entre o ambiente e as características específicas de fenótipos que devem ser levadas em conta para a previsão da evolução do tumor, morfologia e tratamento eficaz

Citation:. Tzamali e, Grekas G, Marias K, Sakkalis V (2014) Explorando a concorrência entre proliferativa e invasiva Cancer fenótipos em um modelo espacial contínua. PLoS ONE 9 (8): e103191. doi: 10.1371 /journal.pone.0103191

editor: Dominik Wodarz, University of California Irvine, Estados Unidos da América

Recebido: 31 de janeiro, 2014; Aceito: 27 de junho de 2014; Publicação: 06 de agosto de 2014

Direitos de autor: © 2014 Tzamali et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado em parte pela Comissão Europeia no âmbito dos Repositórios Tumor modelo transatlânticas – TUMOR (FP7-ICT-2009.5.4-247754) e os Horizons Computacional em Câncer – CHIC projectos (FP7-ICT-2011.5.2-600841). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

tumoral é caracterizada pela grande heterogeneidade no que diz respeito ao seu microambiente e sua composição genética que desempenham um papel importante na progressão do tumor, morfologia, resistência a medicamentos e tratamento eficaz [1] – [4]. regiões especificamente, dentro do tumor, bem vascularizado que fornecem nutrientes suficientes para as células cancerosas coexistir com regiões com limitação de nutrientes. Além disso, existem muitas evidências para suportar intra-tumoral heterogeneidade genética e funcional em muitos tipos de cancro [5], [6]. Em gliomas, por exemplo, os tumores cerebrais mais comuns, os genes expressos diferencialmente foram identificados no aro invadindo e o núcleo do tumor e estas diferenças foram fenotipicamente mapeado para dois sub-clones distintos, as células proliferativas no núcleo e o migratória, células invasivas do aro [7], [8]. Recentemente, uma análise genómica integrada [9] também revelou extensa heterogeneidade intra-tumoral em glioblastomas no genótipo, fenótipo e nível de evolução molecular dentro do mesmo tumor e mostraram que as amostras de tumor espacialmente distintas exibir diferentes subtipos de glioblastoma. A heterogeneidade fenotipica intra-tumoral foi principalmente atribuída à maior alternâncias epigenética, bem como a acumulação de mutações durante o desenvolvimento do tumor. Além disso, foi também sugerido que os tumores primários já pode consistir em populações geneticamente heterogéneas de células cancerosas que podem acomodar até fenótipos altamente agressivos e metastáticas a partir da sua origem [10]. Estas populações de cancro diferentes estão em uma interacção constante com o outro e o seu microambiente competindo para o espaço, recursos e outros factores. As interacções moldar o microambiente, que por sua vez actua como uma força selectiva no aparecimento e evolução clonal.

têm sido propostos vários modelos matemáticos para descrever o complexo, evolução espaço-temporal dos tumores [11], [12]. Entre eles, os modelos matemáticos discretos contínuos discretos e híbridos podem incorporar vários fenótipos, genótipos de ligação com os fenótipos e descrever o comportamento de cada célula cancerígena individualmente, como ele interage com o seu microambiente [13] – [16]. No entanto, estas abordagens são computacionalmente caro e, portanto, mais adequado para pequenas populações. Por outro lado, os modelos matemáticos contínuos são comumente utilizados para descrever o crescimento de tumores grandes, mais voltadas para a colectiva, o comportamento de células de tumor [17] em média – [20]. Estas abordagens geralmente assumem populações tumorais monoclonais.

Neste trabalho, estendemos um modelo espacial contínua previamente desenvolvido do crescimento do tumor monoclonal [17], [21] para dar conta duas subpopulações de câncer de características distintas fenotípicos que desempenham um papel importante no crescimento do tumor, invasão e metástase. Em particular, assumimos um tumor sólido vascularizado que consiste em mais uma proliferativa e outro fenótipo mais móveis /invasiva, que estão em constante competição por espaço e recursos dentro do microambiente do tumor. A construção dos fenótipos é inspirado no mecanismo de proliferação de migração dicotomia [8], [22], apesar de um maior espectro de possíveis taxas de proliferação e motilidade também é investigado. Duas hipóteses diferentes também são explorados em relação ao fenótipo invasivo. i) No primeiro, invasão aparece como resposta a condições de hipoxia, em conformidade com a evidência experimental, que suporta o stress hipóxico estimula a migração de células de tumor [23] – [27] e ii) na segunda, o comportamento invasivo é adoptado por um fenótipo independentemente dos níveis de hipoxia [10].

deve notar-se que a dicotomia de proliferação de migração foi ainda estudado num quadro em que a população de tumor é assumido existir em duas fases diferentes estados /e sua dinâmica são regidos por leis de transição para a saída e reentrada para essas fases [28]. Sob este quadro, vários mecanismos têm sido propostos para disparar o interruptor fenotípica em tumores invasivos, incluindo processo aleatório [29], as condições hipóxicas [14], local da densidade de células [30] e célula-célula mecanismos repelentes combinados com densidade de células [16]. No nosso trabalho, o tumor é assumido para consistir de dois clones diferentes com propriedades fenotípicas distintas, uma mais proliferativa e um mais móveis. Estes fenótipos são considerados propriedades fixas das populações que não mudam ao longo da evolução do tumor. Nós exploramos as condições de dominação e convivência entre as duas populações e investigar seu efeito sobre o crescimento do tumor e morfologia.

As previsões do modelo demonstram uma região no espaço de parâmetros que reflete a troca proliferativa-invasivo na descrição do fenótipos diferentes, onde uma transição do domínio de um mais proliferativa ao domínio de um fenótipo mais invasiva é observado que assemelha-se a progressão do tumor maligno. Os resultados do nosso trabalho mostram que a progressão do tumor precoce é a proliferação conduzido. No entanto, em fase posterior, a crescente limitação de espaço e recursos no microambiente do tumor favorece as células mais motilidade, como a motilidade lhes dá um melhor acesso aos recursos e espaço livre. No entanto, diferentes condições micro-ambientais e diferentes propriedades fenotípicas pode promover ou inibir a invasão. A importância da detecção precoce da composição genética de um tumor em evolução torna-se evidente.

Materiais e Métodos

O modelo matemático apresentado neste trabalho descreve a evolução espaço-temporal do crescimento do tumor e seu microambiente usando um sistema de acoplados, equações diferenciais parciais de tipo de reação-difusão-haptotaxia.

Microenvironment

O microambiente do tumor e sua composição genética são modelados com base em [17], [21]. O microambiente consiste da matriz extracelular (ECM),

f

e da vasculatura,

V

, que fornece oxigénio para as células tumorais.

ECM e célula movimento. Para além do seu movimento aleatório, as células tumorais podem haptotactically migrar para áreas de densa ECM [21], [31]. A estrutura e composição da ECM afectar a aderência celular e a motilidade, assim, desempenhar um papel crítico na invasão do tumor, morfologia e metástase [32]. Além disso, a fim de facilitar o seu movimento, as células tumorais produzem geralmente enzimas degradantes da matriz (tais como metaloproteinases de matriz) que degradam a ECM localmente. previsões modelo matemático demonstraram [31] que, quando as macromoléculas de ECM são considerados distribuídos de forma homogénea, um tumor simétrica é formada apesar da heterogeneidade genética da população de tumor que, uma distribuição aleatória do ECM pode ser mais realista e permite a formação de morfologias de tumores invasivos em condições específicas, como visto em tumores reais. Portanto, assumimos uma distribuição aleatória do ECM (), que no entanto, para a simplicidade não é degradado ou não muda por qualquer mecanismo durante o crescimento do tumor.

Vasculature.

Para minimizar as variáveis ​​de modelagem , a vasculatura é assumido homogénea espacialmente e temporalmente constante. Como pode ser visto na (1), o oxigénio (

O

) é produzido pela vasculatura existente a uma taxa

β

ο

, difunde-se a uma taxa

D

o

e é consumido pelas células norm�icas e hipóxicos a uma taxa

γ

οc

e

γ

οh

, respectivamente. A evolução da neovascularização não é levado em conta, no entanto ajustando os parâmetros de

β

ο

,

γ

οc

e

γ

οh

, que afetam indiretamente o nível de vascularização no interior do tumor.

estados celulares dependentes de oxigênio

o equilíbrio desigual entre entrega e consumo de oxigênio formas regiões de oxigênio limitado. Dependendo células cancerosas disponibilidade de oxigênio pode ser normóxica (

c

), hipóxia (

h

) ou necróticos (

n

). Como proposto em [17], as células norm�icas virar para hipóxico a uma taxa

β

quando o oxigênio é insuficiente. células de hipóxia pode transformar a normóxica a uma taxa

γ

se re-oxigenado, ou virar para necrótica a uma taxa

α

h

quando o oxigênio torna-se inadequada. Embora ambas as células norm�icas e hipóxicos, quando em contato com necrose, pode transformar diretamente para necrótica, para simplificar nossas equações, podemos ignorar este efeito. As células hipóxicas não proliferam. As taxas de conversão

β

e

γ

são assumidos proporcional à proliferação celular.

Bi-clonal modelo de crescimento tumoral

Para ter em conta a heterogeneidade celular, a população é constituída por dois fenótipos diferentes de modo a que cada sub-população normóxica (

c

1