Sumário

A evidência de investigação humana e animal indica que vias metabólicas de colina pode ser ativado durante uma variedade de doenças, incluindo câncer. Nós relatamos resultados de um estudo de 2821 casos de cancro do pulmão e 2923 controles que avaliaram associações de colina e ingestão dietética de betaína com câncer de pulmão de caso-controle. Por meio de regressão logística multivariada analisa, relatamos uma associação significativa entre a ingestão de betaína maior e menor risco de câncer de pulmão que variou de tabagismo. Especificamente, não foi observada associação significativa entre a ingestão de betaína e câncer de pulmão entre os que nunca fumaram. No entanto, a ingestão de betaína maior foi significativamente associada com o risco de câncer reduzida de pulmão entre os fumantes, e o efeito protetor foi mais evidente entre corrente do que ex-fumantes: para os antigos e atuais fumantes, as RUP (IC 95%) de câncer de pulmão para os indivíduos com maior quanto em comparação com quartis mais baixos de ingestão foram de 0,70 (0,55-0,88) e 0,51 (0,39-0,66), respectivamente. Foi observada tendência linear significativa da ingestão de betaína maior e menor risco de câncer de pulmão entre os dois ex-(p

tendência = 0,002) e corrente (p

tendência 0,0001) fumantes. Um efeito protetor semelhante também foi observada com a ingestão de colina tanto na análise global, bem como entre os fumantes atuais, com valores p para os testes qui-quadrado, sendo 0,001 e 0,004, respectivamente, mas o efeito foi menos evidente, como foi observado nenhuma tendência linear. Nossos resultados sugerem que a colina e ingestão de betaína, a ingestão de betaína especialmente superior, pode proteger contra câncer de pulmão através de mitigar o efeito adverso do tabagismo

Citation:. Ying J, Rahbar MH, Hallman DM, Hernandez LM, Spitz MR , Forman MR, et al. (2013) As associações entre a ingestão de colina e betaína e Lung Cancer Risk. PLoS ONE 8 (2): e54561. doi: 10.1371 /journal.pone.0054561

editor: Yi Ning, Virginia Commenwealth University, Estados Unidos da América

Recebido: 12 de setembro de 2012; Aceite: 13 de dezembro de 2012; Publicação: 01 de fevereiro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Ying et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O estudo foi apoiado em parte pelo Prêmio NIH RO1 CA149462 e FAMRI Jovem Clínica Scientist (YCSA) para OYG e SR1 CA55769 e CA127219 a MRS, bem como pelos Centros NIH para concessão Translational Science (NIH CTSA) concessão (UL1 RR024148), concedido para a Universidade do Texas Health Science Center em Houston em 2006 pelo Centro Nacional de investigação Recursos (NCRR). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Os autores confirmam que o Dr. Olga Gorlova ser um membro do Conselho Editorial PLOS ONE não alterar a sua adesão a todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

um locus no chr15q25 que inclui um conjunto de acetilcolina nicotínico genes das subunidades do receptor CHRNA3, CHRNB4 e CHRNA5 foi identificado ser robustamente associado com o risco de câncer de pulmão em estudos de associação ampla de genoma, sugerindo o potencial relevância da colina e seus metabolitos no risco de câncer de pulmão [1], [2]. Colina e betaína são nutrientes que podem ser obtidos quer a partir da dieta ou sintetizados metabolicamente. A colina, o precursor de betaína, é abundantemente presentes em gemas de ovos, carne, frango, fígado e soja [3], e é convertido para a betaína através de um processo de oxidação em dois passos que ocorre nas mitocôndrias de fígado e rim. A maior parte da colina restante é fosforilada por fosfocolina para a cinase de colina (CHK) e é ainda convertido em fosfatidilcolina (PC) (Figura 1). A colina é importante para a estrutura da membrana celular, bem como a neurotransmissão; está associada com o desenvolvimento neurológico e proliferação de células do hipocampo, a diferenciação e a apoptose em animais; e pode afetar o desenvolvimento do cérebro e das funções cognitivas em seres humanos [4]

Abreviaturas:. PC – fosfatidilcolina; PE – fosfatidiletanolamina; AdoMet – S-adenosilmetionina; AdoHcy – S-adenosilhomocisteína; THF – tetrahydrofolate; MTHF -5-metiltetrahidrofolato; Met – metionina; Hcy – homocisteína; DMG – dimetilglicina; MS – sintase metionina; BHMT – betaína-homocisteina S-metiltransferase; CBS – cistationina β-sintase; vitamina B6 B6-; B12- vitamina B12.

A betaína é um nutriente abundante em alimentos de origem animal, especialmente frutos do mar e alimentos de origem vegetal, como farelo de trigo e espinafre [3], [5]. É um doador de metilo para a reacção mediada por metiltransferase de betaína-homocisteina (BHMT) que converte a homocisteína (Hcy) de metionina (Met) [6]. A betaína serve como um osmólito que regula o volume da célula e protege as células e proteínas de stress ambientais, tais como o stress iónica e temperatura elevada [7]. Ele está envolvido no metabolismo do fígado [8], [9].

colina, betaína, metionina, e folato são grandes doadores de metilo em seres humanos. Privação de doadores de metilo faz com que a hipometilação de ADN. A hipometilação de DNA global, a hipermetilação regional dos genes supressores de tumor e hipometilação regional dos oncogenes e genes prometastatic estão associados a quase todos os tipos de cancros [10] – [15]. Muitos estudos têm revelado associações entre colina metabolismo /betaína e câncer [16] – [19], enquanto outros têm examinado o papel da ingestão dietética de colina e betaína e risco de diferentes tipos de câncer, como de mama, colorretal, epitelial de ovário e câncer de fígado [20] – [24]. Para o nosso conhecimento, nenhum estudo relatou sobre a associação entre a betaína ou ingestão de colina e câncer de pulmão. O cancro do pulmão é o segundo câncer mais comum ea principal causa de morte por câncer, em homens e mulheres nos Estados Unidos, e há uma necessidade urgente de prometendo estratégias preventivas dietéticas para reduzir o risco de câncer de pulmão, especialmente entre os fumantes. No estudo atual, nós explorar a associação entre o risco de câncer de pulmão e ingestão de colina e betaína.

Materiais e Métodos

Os sujeitos do estudo

Este estudo faz parte de um estudo caso-controle epidemiológico molecular descrito anteriormente realizado pela The University of Texas MD Anderson cancer Center (UTMDACC), que tem por objetivo avaliar os marcadores de suscetibilidade para câncer de pulmão [25], [26]. Resumidamente, os pacientes com diagnóstico recente, histologicamente confirmado de câncer de pulmão foram recrutados antes do início da radioterapia ou quimioterapia em UTMDACC entre julho de 1995 e fevereiro de 2009. Os controlos sem diagnóstico prévio de câncer (exceto para o câncer de pele não-melanoma) foram recrutados a partir do Kelsey -Seybold Clínicas, maior grupo médico multidisciplinar particular de Houston. Não houve restrições de idade, sexo, raça /etnia ou estágio do câncer, mas o estudo tentou igualar o número de casos e controles dentro de cada tabagismo e idade no prazo de 5 anos de diferença entre casos e controles. Um total de 5942 indivíduos foram incluídos na análise. O estudo foi aprovado pelo UTMDACC Institutional Review Board.

Recolha de Dados

A entrevista pessoal 45 minutos foi conduzida por um entrevistador de pesquisa UTMDACC treinados para cada assunto recentemente recrutado, através de um questionário estruturado. As informações sobre características sócio-demográficas, tabagismo e história exposição à fumaça de segunda mão (SHS), doenças respiratórias prévias e exposições, história médica e história familiar de câncer foi obtida durante a entrevista. Nunca fumaram foram definidos como indivíduos que fumaram menos de 100 cigarros em sua vida. Ex-fumantes foram definidos como indivíduos que haviam parado de fumar pelo menos um ano antes do diagnóstico (casos) ou entrevista (controles). Os indivíduos que relataram o tabagismo atual ou tinha parado de fumar menos de um ano antes da inscrição foram classificados como fumantes atuais. Indivíduos com o consumo de cigarros diário de pelo menos um pacote foram considerados fumantes pesados. história familiar de câncer foi baseada em um diagnóstico de câncer em pelo menos um membro da família de primeiro grau. exposição ao pó representa a presença de qualquer exposição relacionada com a poeira, incluindo a exposição à serragem, pó de carvão, areia, metal e algodão. exposição SHS foi definido como a exposição a qualquer tipo de segunda mão de fumo (no trabalho, em casa ou no lazer fora de casa ou do trabalho). A pontuação de dependência da nicotina (0-10) foi calculado usando um teste de Fagerstrom modificada de Dependência de Nicotina (FTND) e usado como uma medida de dependência de nicotina [25].

Os dados dietéticos foram coletados por meio de uma versão modificada do Hábitos de saúde e frequência History Questionnaire Food Questionnaire (QFA), desenvolvido pelo Instituto Nacional do Câncer. A validade e confiabilidade deste questionário foi documentado [27], [28]. O QFA inclui uma lista semi-quantitativo de 214 itens de alimentos e bebidas, incluindo alimentos étnicos populares na comunidade de Houston, bem como questões sobre vitaminas e uso de suplemento mineral, comer em restaurantes, e métodos de preparação de alimentos. O questionário avaliou a ingestão habitual de alimentos durante o ano anterior à inclusão no estudo para controles e durante o ano anterior ao diagnóstico de casos. ingestão de nutrientes foi calculada usando a versão DIETSYS + Plus 5.9 programa de análise dietética (Bloco Dietary Data Systems, Berkeley, CA) para calcular gramas de ingestão por dia.

A base de dados do USDA para o conteúdo colina de alimentos comuns, lançamento 2 [29] foi utilizada para obter a composição de colina e betaína de alimentos individuais. Fonte do total de calorias e valores álcool para itens de alimentos e bebidas foram Referência Padrão, lançamento 21 [30]. Calculamos ingestão média diária de colina e betaína multiplicando a frequência de consumo de cada item alimentar por seu conteúdo de colina e betaína, e uma medida resumo para todos os alimentos foi gerado para a colina e betaína. A ingestão total de colina foi calculada como a soma da ingestão de colina de livre colina, fosfatidilcolina, fosfocolina, glicerofosfocolina e esfingomielina.

Análise Estatística

O conjunto de dados inicial incluiu 2925 casos de cancro do pulmão e 3017 controles. ingestão calórica total variou 5-10965 kcal /dia. Indivíduos com ingestão calórica total abaixo do 1

st e acima do 99

th percentis para cada sexo foram considerados como valores discrepantes e foram excluídos da análise. A ingestão calórica total na amostra restante variou 749-5939 kcal /dia para homens e 593-5522 kcal /dia para o sexo feminino, com 181 indivíduos que estão sendo excluídos. Dezenove indivíduos (0,3%) foram excluídos devido a dados sobre raça /etnia em falta ou por ser diferente do Africano americanos, hispânicos ou brancos não-hispânicos.

A ingestão dietética de colina e betaína foi ajustado pelo total de calorias usando o método residual proposto por Willett

et al.

[31]. ingestão de colina e betaína ajustada-Energy foram categorizados em quartis com base em suas distribuições nos controles. A regressão logística foi utilizada para avaliar a associação entre a ingestão de colina e betaína e câncer de pulmão. Com base em estudos anteriores [26], [32] – [35], idade, sexo, raça /etnia, estado, exposição a poeiras, doenças respiratórias previamente diagnosticados (febre dos fenos, asma e enfisema), história familiar de câncer de fumar, SHS em nunca fumaram, dependência de nicotina (índice de dependência) e exposição ao tabaco cumulativo (tabagismo pack-ano) entre os fumantes, o tempo desde a cessação do tabagismo para ex-fumantes, bem como o consumo de álcool e ingestão total de energia foram considerados como possíveis fatores de confusão para a associação entre colina e ingestão de betaína e câncer de pulmão. Todos os potenciais confusão relevantes foram testados para a associação com a ingestão de betaína e colina, assim como com o risco de cancro do pulmão. Variáveis ​​associadas tanto colina ou ingestão de betaína e risco de câncer de pulmão no nível de significância de p 0,25, que também mudaram o odds ratio para associação bruta entre colina ou ingestão de betaína e câncer de pulmão por ≥10%, foram considerados como fatores de confusão [23]. Idade, sexo, raça /etnia e tabagismo são conhecidos fatores de confusão e foram incluídos em modelos de regressão multivariada juntamente com a ingestão calórica total, para as análises de todo o conjunto de dados, e idade, sexo, raça /etnia e ingestão calórica total foram incluídos em modelos de regressão estratificada por tabagismo. Os testes de tendências lineares foram avaliados através da aplicação de testes de Wald para valores ordinais de variáveis ​​correspondentes, entrou como variáveis ​​contínuas.

As interações entre cada co-variável (exceto tabagismo) e de ingestão de colina ou betaína foram testados individualmente através da razão de verossimilhança ( LR) testes. Variáveis ​​que não eram nem confusão, nem modificadores de efeito foram excluídas do modelo.

Para garantir que não há fatores de confusão foram eliminados devido aos nossos critérios de selecção do modelo rigorosos, os modelos de regressão multivariada completos continha todos os potenciais fatores de confusão avaliados individualmente e fatores de risco conforme listado no texto anterior foram testadas e comparadas com modelos acima reduzidos.

para todas as variáveis ​​binárias, uma terceira categoria foi adicionada para indicar observações em falta. Entre todas as variáveis ​​contínuas, apenas três variáveis ​​contidas dados em falta, ea falta completa máxima foi de 2%. Portanto, os dados perdidos foram ignorados durante a análise. Zero foi designado para fumar variáveis ​​relacionadas pack-ano de tabagismo e adição de índice, para que nunca fumaram. idade atual foi atribuído a variável tempo desde a cessação do tabagismo para que nunca fumaram, e 0 foi atribuído aos fumantes atuais para a variável.

Todos os dados foram analisados ​​usando SAS versão 9.2 (SAS Inc., Cary, NC).

resultados

Depois de limpeza e processamento de dados, 5744 de 5942 indivíduos permaneceram para análise, que incluiu 2821 casos e 2923 controles. As características demográficas da amostra e sumárias estatísticas para possíveis fatores de confusão são apresentados na Tabela 1. Houve diferença significativa (p 0,05) entre os casos e controles para todas as variáveis ​​indicadas, com excepção total de calorias e consumo de álcool. Todas as variáveis ​​da Tabela 1 foram significativamente (p 0,05). Associado com a ingestão de betaína, enquanto a raça /etnia, sexo, estado, exposição a poeiras, o índice de dependência e consumo de álcool foram significativamente associados com a ingestão de colina fumadores (dados não mostrados)

Encontramos associações lineares significativas entre tabagismo e ingestão calórica total, bem como a ingestão de colina e betaína (Tabela 2). ingestão calórica total mais elevada foi observada com tabagismo elevada, onde a ingestão calórica média aumentou de 2.032 kcal /dia entre os que nunca fumaram, a 2.337 kcal /dia entre os fumantes atuais (p

tendência 0,0001). Da mesma forma, a ingestão de colina-ajustada de energia foi o menor entre os que nunca fumaram (média = 298,3 mg /dia) e maior entre os fumantes atuais (média = 305,7 mg /dia, p

tendência = 0,038). Por outro lado, observou-se uma tendência para a diminuição significativa para a ingestão de betaína com o aumento tabagismo, em que nunca fumaram tiveram a ingestão de betaína maior média (55,7 mg /dia), e fumantes atuais tiveram o menor consumo médio (42,7 mg /dia, p

tendência 0,0001)

pACK-anos de tabagismo foi identificado como um fator de confusão da associação entre a ingestão de betaína e câncer de pulmão.. Nosso modelo reduzido para a ingestão de betaína, portanto, ajustado para idade, sexo, raça /etnia, ingestão calórica total, a anos-maço de tabagismo e tabagismo. Sob este modelo, foi observada uma associação significativa inversa entre a ingestão de betaína e câncer de pulmão na análise global, onde os indivíduos de status diferente de fumar foram combinados (p

global 0,0001, Tabela 3). Em relação àqueles no quartil mais baixo da ingestão de betaína, os indivíduos no quartil mais elevado de ingestão de betaína eram 33% menos propensos a ter casos de câncer de pulmão (OR = 0,67 IC 95%: ,58-,79). Odds ratio para aqueles em segundo e terceiro quartil de ingestão de betaína ajustada, em relação àqueles no quartil mais baixo, foram (IC 95%: 0,71-0,96) 0,83 e (IC 95%: 0,67-0,90) 0,78, respectivamente. teste de tendência sugeriu uma tendência linear significativa entre o aumento da ingestão de betaína e diminuição do risco de câncer de pulmão (p

tendência 0,0001). Nenhuma modificação de efeito foi identificado para a associação entre a ingestão de betaína e câncer de pulmão. O modelo completo não alterar a associação (p

geral = 0,0006, p

tendência 0,0001). As análises utilizando modelos reduzidos mostram que, quando estratificados por tabagismo, não houve associação significativa entre a ingestão de betaína e risco de câncer de pulmão entre os que nunca fumaram, nem em quartis individuais ou estatísticas gerais (p

geral = 0,635). uma tendência linear, nem foi identificado (p

tendência = 0,702). No entanto, foram observadas associações significativas entre os dois ex-(p

geral = 0,023) e fumantes atuais (p

global 0,0001), com uma tendência inversa pela ingestão de betaína. Entre os ex-fumantes, a associação foi significativa apenas no quartil mais alto de ingestão de betaína, onde o odds ratio foi de (95% CI: 0,56-0,89) 0,71. teste de tendência identificada uma tendência linear significativa entre o aumento da ingestão e reduziu OR (p

tendência = 0,002). A associação entre a ingestão de betaína e câncer de pulmão foi mais evidente entre os fumantes atuais, onde as associações significativas foram observadas em todos os quartis superiores em relação ao quartil mais baixo. Para o

nd quartil 2, OR = 0,70, 95% CI: 0,55-0,88; para o 3

rd quartil, OR = 0,75, 95% CI: 0,59-0,95; e para o quartil mais alto, OR IC = 0,51, 95%: 0,39-0,66, com uma tendência linear significativa, p

tendência 0,0001. Resultados similares foram observados quando as análises foram realizadas utilizando modelos completos.

Não há confusão além de sexo, raça /etnia, ingestão calórica total, o tabagismo e idade foram identificados para a associação entre a ingestão de colina e pulmão câncer, e, portanto, apenas estes co-variáveis ​​foram incluídas em nossos modelos multivariados redução final para colina. Semelhante a betaína, nenhuma variável foi identificado como modificadores de efeito para a ingestão de colina. Observou-se uma associação negativa significativa entre a ingestão de colina e câncer de pulmão, tanto para análise global (p

geral = 0,001, modelo reduzido; p

geral = 0,017, modelo completo; Tabela 4) e entre os fumantes atuais (p

global = 0,004, modelo reduzido; p

geral = 0,047, modelo completo), onde a ingestão de colina foi associado com probabilidades de cancro do pulmão reduzidos. No entanto, não foi observada associação significativa entre fumantes e ex nunca-. Embora associações significativas foram observadas em alguns quartis individuais, o teste global para tendência linear não foi significativa nem na análise global (p

tendência = 0,118, modelo reduzido; p

geral = 0,334, modelo completo) ou qualquer um dos as categorias fumadores. Os valores de p teste de Wald para testes de tendência foram 0,070, 0,843 e 0,113, respectivamente, para nunca mais, antigos e atuais fumantes com modelos reduzidos e 0,058, 0,299 e 0,260, respectivamente, nos modelos completos. Não houve interação significativa entre a colina e a ingestão de betaína (dados não mostrados).

Discussão

No presente estudo, relatamos pela primeira vez a associação entre a colina e betaína ingestão dietética e risco de câncer de pulmão. Nosso estudo mostrou que tanto a colina e betaína ingestão alimentar foram significativamente associados com o risco de câncer de pulmão, mas as evidências para o efeito da betaína era mais forte. Especificamente, em comparação com aqueles no menor quartil de ingestão, os indivíduos com ingestão de betaína maior tinha odds mais baixas para câncer de pulmão. Uma tendência estatisticamente significativa foi observada com maior ingestão de betaína e diminuiu as probabilidades de câncer de pulmão, sugerindo que a maior ingestão de betaína pode ser protetor contra o câncer de pulmão. Da mesma forma, foi observado um efeito protetor significativo para a ingestão de colina, mas nenhuma tendência linear foi anotada.

Vários estudos examinaram a associação entre a colina e betaína ingestão dietética e vários tipos de câncer, e diferentes efeitos dos dois nutrição factores têm sido relatados. ingestão de colina superior tinha sido observado para ser associada com risco elevado de adenoma colorrectal, enquanto o aumento da ingestão de betaína foi associada a um risco reduzido de doença [20]. Xu

et al.

Relatado em um estudo de caso-controle de base populacional que a maior ingestão de colina livre foi associado com menor risco de câncer de mama. maior consumo de betaína, colina gratuito e fosfocolina foram associadas a reduzida por todas as causas, bem como a mortalidade específica por câncer de mama, enquanto que nenhuma associação foi observada para a ingestão total de colina em ambos o risco ou mortalidade de câncer de mama [23], [24] . Os relatórios dos estudos existentes mostram mais variação do efeito da ingestão de colina em comparação com a ingestão de betaína. Isto é provavelmente porque várias fontes contribuir para ingestão total de colina (colina livre, fosfocolina, fosfatidilcolina, etc.), enquanto que a fonte de consumo de betaína é relativamente simples. Como resultado, pode ser mais difícil a obtenção de medições precisas da ingestão de colina total, o que, por conseguinte, conduz a grande variação nas associações observadas. É também possível que, apesar de colina e betaína são da mesma via metabólica, diferentes mecanismos estão envolvidos nos efeitos a jusante em diferentes doenças. As alterações no metabolismo de colina foram relatados em muitos tipos de cancros. O aumento da taxa de transporte de colina e fosforilação elevado de colina para fosfocolina e de oxidação a betaína foram observados no cancro da mama [16]. CHK e específico para PC fosfolipase C, enzimas que contribuem para a biossíntese e degradação de PC, foram activadas em ambas as linhas de ovário epitelial de células de cancro, bem como tecido canceroso [17]. Da mesma forma, níveis elevados de CHK, fosfocolina e PC foram detectados em tecido de cancro do cólon, o que sugere que a activação das vias metabólicas de colina pode desempenhar um papel na carcinogénese [18], [19].

tem sido observado o tabagismo aumentar o gasto energético [36], mas os mecanismos permanecem desconhecidos. Fumantes têm diferentes preferências alimentares do que os não-fumantes. Em geral, os fumantes tendem a comer menos frutas e legumes do que os não-fumantes, mas consumir mais produtos de carne, gordura saturada, café e álcool, e têm consumo total de energia mais elevado [34], [37]. Consistentes com estudos anteriores, observou-se um aumento significativo da ingestão calórica total com o tabagismo. Além disso, um aumento significativo da ingestão de colina, juntamente com uma redução do consumo de betaína, foi observada a partir nunca- para a ex-fumadores actuais. Desde carnes, gema de ovo, fígado e bacon são as principais fontes de colina, e produtos de trigo integral e vegetais verdes são ricos em betaína, a nossa conclusão de que o tabagismo está associado com menor betaína mas a ingestão de colina mais alta é razoável.

observou-se uma forte influência do tabagismo sobre a associação inversa entre a ingestão de betaína e câncer de pulmão. As análises estratificadas por tabagismo revelou que uma maior ingestão de betaína não teve associação estatisticamente significativa com o risco de câncer de pulmão entre os que nunca fumaram. No entanto, a ingestão de betaína superior foi significativamente associada com menor risco de câncer de pulmão entre ambos os fumantes atuais e antigos, com um efeito protetor mais forte em fumantes atuais. É sabido que o fumo é o factor de risco mais fortes para o cancro de pulmão. Nossos resultados sugerem que a ingestão de betaína pode mitigar o efeito adverso do fumo, embora possa não ser relevante como fator de proteção entre os que nunca fumaram. Mais estudos são necessários para elucidar os mecanismos desta associação.

O efeito do tabagismo sobre a associação entre a ingestão de colina e câncer de pulmão foi menos evidente em comparação com betaína. Maços-anos de tabagismo não foi significativamente associado com a ingestão de colina, e não se observou efeito de confusão da variável para a associação entre a ingestão de colina e câncer de pulmão. A influência do fumo estatuto da associação entre a ingestão de colina e câncer de pulmão também não era tão óbvia quanto a de ingestão de betaína. A associação significativa só estava presente entre os fumantes atuais, e nenhuma tendência linear foi observado com o aumento da ingestão. Nossos resultados sugerem que a ingestão de colina também podem mitigar o efeito adverso do tabagismo sobre o cancro do pulmão, mas o efeito foi mais leves, e foi independente da quantidade de ingestão.

Observou-se que a ingestão de colina e betaína foram associados negativamente com o risco de câncer de pulmão. Embora a nosso conhecimento, nenhum estudo tem sido relatado sobre o efeito da ingestão de colina e betaína de fumar ou cancro do pulmão, vários estudos têm revelado fortes associações entre os principais fatores nutricionais no metabolismo e câncer de pulmão de um carbono e /ou fumar. Os resultados foram bastante consistentes com os nossos achados. concentrações de colina e betaína de plasma foram relatados para ser inversamente associado com o tabagismo [5]. Tem sido relatado que a ingestão de ácido fólico na dieta foi associado com um risco reduzido de câncer de pulmão entre os dois ex-[32], [38] e fumantes atuais [38]. A associação inversa significativa entre o risco de câncer de pulmão e as concentrações séricas de folato, metionina, e vitamina B6 em antigos e atuais fumantes também foi relatada [39]. A colina, a metionina e a homocisteína interagem folato, onde é convertido em metionina [40]. Durante a privação de colina, o consumo de folato aumentaram em ratos [41], enquanto que a deficiência de folato resultou em concentrações reduzidas de colina no fígado de ratos [42]. Devido às inter-relações entre nutrientes envolvidos no metabolismo de um carbono, acreditamos que nossos resultados de um possível efeito protetor do consumo de colina e betaína contra o câncer de pulmão são consistentes com estudos anteriores.

metabolismo de um carbono inclui uma rede complexa de vias bioquímicas, as quais envolvem interacções entre colina, betaína, várias vitaminas do grupo B, bem como a homocisteína e metionina (Figura 1) [40]. Epigenetic variações de ADN, particularmente o CpG locais de metilação, são importantes para a regulação do genoma [43] – [45]. O rompimento da metilação do DNA e a reparação do ADN diminuída devido à deficiência de doadores de metilo (ácido fólico, colina, betaína ou metionina) no metabolismo de um carbono foram pensados ​​para ser o mecanismo subjacente para a carcinogénese [46] – [48]. Dadas estas hipóteses, alta ingestão de colina e betaína pode ajudar a prevenir o efeito adverso resultou da hipometilação do DNA ou restaurar mecanismo de reparo do DNA, e, portanto, levar a risco de câncer reduzido.

As alterações na metilação do DNA de fumar pode contribuir para o efeito diferencial do tabagismo sobre a associação entre a ingestão de colina /betaína e câncer de pulmão. O fumo tem sido associada tanto à metilação alterada mundial [49], [50] e metilação diferencial em genes relacionados com o cancro [51] – [53]. Breitling

et al

. relataram um estudo do genoma que identificou um lócus CpG com metilação reduzido significativa em fumantes pesados, em comparação com não fumantes [54]. Pode-se supor que a variação do efeito da betaína pelo tabagismo pode devido à diferença em padrões de metilação em fumantes e não-fumantes. No entanto, nosso estudo não foi projetado para fazer quaisquer conclusões mecanicistas, e um estudo separado deve ser realizada para continuar a explorar essa possibilidade.

O estudo abrange uma ampla gama de idades (21-94) e raça /grupos étnicos (afro-americanos, hispânicos e brancos não-hispânicos). Em comparação com muitos outros estudos de caso-controle, o nosso estudo incluiu um grande número de indivíduos e um número suficiente de casos e controles para todas as categorias de consumo fumadores e dietéticos. Portanto, permitiu análises estratificadas com tamanho da amostra relativamente grande em cada estrato. Além disso, desde que a pesquisa foi conduzida em pacientes com câncer recém-diagnosticados, e os pacientes foram solicitados a relatar sua dieta pré-diagnóstico (um ano antes do diagnóstico), as alterações pós-diagnóstico na dieta não deve afectar os resultados.

As limitações deste estudo de caso-controle incluem possível viés de seleção. Controles no estudo foram recrutados de clínicas. Em comparação com controles saudáveis, da população em geral, esses controles eram mais propensos a ter outros tipos de doenças e, portanto, a distribuição de colina e betaína consumo em nossos controles podem não refletir totalmente o de controles recrutados entre a população geral. No entanto, desde MDACC é um importante centro de referência para casos de câncer na área Houston, e que Kelsey-Seybold Clínicas é o maior grupo médico privado que inclui mais de 20 clínicas em todo Houston, casos e controles são representativos de indivíduos da mesma área. Além disso, a coleta de amostras sem restrições por idade, sexo e etnia garantiu que conclusões foram tiradas sobre uma base de população mais ampla e mais geral, o que pode ajudar a aliviar o problema de viés de seleção. Em segundo lugar, devido à natureza dos estudos de pesquisa, recuperação imprecisa pode ser um problema, e QFA pode introduzir erros de medição que levam a estimativas tendenciosas, provavelmente para a direção que atenua a verdadeira associação [55]. Embora seja mais provável que a ingestão nutricional afecta o risco de cancro do que o inverso, é também possível que a ingestão dietética não é a causa directa da doença, mas em vez confunde o efeito de outros factores. Um estudo de coorte com dados de ingestão nutricional a longo prazo ou uma análise randomização mendeliana de marcadores genéticos envolvidos no metabolismo de colina e betaína pode nos ajudar a entender melhor a relação entre a ingestão de colina e betaína e o risco da doença. Além disso, não podemos descartar a possibilidade do potencial confusão residual ou o confundimento não identificados durante a análise, o que pode levar a resultados tendenciosos.

Em conclusão, observou-se que tanto a colina e betaína ingestão foram protetor contra o câncer de pulmão, mas o efeito protetor foi mais evidente com a ingestão de betaína, e foi fortemente influenciado pelo fumo. Propomos que a ingestão de colina e betaína, especialmente a ingestão de betaína superior, pode reduzir o risco de câncer de pulmão, mitigando o efeito adverso do tabagismo.