Abstract

Fundo

Estudos têm relatado resultados inconsistentes sobre a existência de uma associação entre a ingestão de folato e o risco de câncer de pulmão. O objetivo deste estudo foi resumir as evidências de estudos prospectivos de coorte em relação a este relacionamento usando uma abordagem meta-analítica de dose-resposta.

Metodologia e principais conclusões

Em setembro de 2013, realizamos buscas eletrônicas em PubMed, Embase, e da Biblioteca Cochrane para identificar estudos que examinaram o efeito da ingestão de ácido fólico sobre a incidência de câncer de pulmão. Somente estudos prospectivos que relataram as estimativas de efeito sobre a incidência de câncer de pulmão com intervalos de confiança de 95% (IC) para mais de 2 categorias de ingestão de folato foram incluídos. No geral, nós examinamos 9 estudos de coorte relatando os dados de 566,921 pessoas. Alta ingestão de ácido fólico teve pouco efeito sobre o risco de câncer de pulmão (razão de risco [RR], 0,92; IC 95%, 0,84-1,01; P = 0,076). Dose-resposta meta-análise também sugeriu que um aumento /dia 100 mg na ingestão de folato não teve efeito significativo sobre o risco de câncer de pulmão (RR, 0,99; IC 95%, 0,97-1,01; P = 0,318). análise de subgrupo sugeriram que o potencial efeito protetor do consumo de folato baixa (100-299 mg /dia) foi mais evidente em mulheres do que homens, enquanto que o oposto era verdade de alta ingestão de folato ( 400 mg /dia). Finalmente, análises de subgrupos de um incremento /dia 100 mg na ingestão de folato indicou que seu potencial efeito protetor foi mais evidente em homens que em mulheres.

Conclusão /Significado

O nosso estudo revelou que a ingestão de folato teve pouco ou nenhum efeito sobre o risco de câncer de pulmão. Análises de subgrupos indicaram que um aumento da ingestão de folato foi associado com um risco reduzido de câncer de pulmão em homens. Além disso, a baixa ingestão de ácido fólico pode ser um fator de proteção para as mulheres, e alta ingestão de ácido fólico para homens

Citation:. Zhang YF, Zhou L, Zhang HW, Hou AJ, Gao HF, Zhou YH (2014) Associação entre ingestão de folato e o risco de câncer de pulmão: uma relação dose-resposta de meta-análise de estudos prospectivos. PLoS ONE 9 (4): e93465. doi: 10.1371 /journal.pone.0093465

editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 23 Janeiro, 2014; Aceito: 04 de março de 2014; Publicação: 08 de abril de 2014

Direitos de autor: © 2014 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi financiado pela Shanghai Natural Science Foundation (Grant No. 12ZR1422800) e do programa talentos Formação de Shanghai Sétimo Hospital Popular (Grant No. QMX2014-01). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão é a principal causa de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo, tanto para homens e mulheres, e cerca de 1,5 milhões de novos casos são diagnosticados a cada ano [1] – [2]. Para as últimas décadas, os estudos mostraram que frutas e verduras são associadas com uma menor incidência de câncer de pulmão [3]; Portanto, vitaminas suplementares são amplamente utilizados para a quimioprevenção de cancro do pulmão por causa hábitos dietéticos são difíceis de alterar [4]. Além disso, o folato é um precursor da coenzima principal envolvido na transferência de um carbono grupos essenciais para a síntese de ADN e de metilação; Portanto, folato foi levantada a hipótese de ser associada com o risco de cancro [5] – [6].

estudos epidemiológicos sugeriram que uma dieta e estilo de vida saudável são críticos para a prevenção de cancro do pulmão [7] – [8]. ingestão de frutas e vegetais tem sido estreitamente relacionado com o risco de câncer de pulmão. Entre os subtipos de vitamina suplementares, mostra folato promessa para inibir a carcinogénese e reduzindo o risco de cancro do pulmão numa determinada dose. No entanto, os dados sobre o efeito da ingestão de ácido fólico sobre a incidência subsequente de câncer de pulmão são limitados e inconclusivos.

Os resultados de um estudo prospectivo anterior indicou que a ingestão elevada de folato foi associado com um menor risco de câncer de pulmão [9 ], enquanto outro estudo mostrou que tinha efeitos limitados no soro [10]. É particularmente importante para clarificar a ingestão diária óptima de folato, uma vez que não foi definitivamente determinado. Neste estudo, foi realizada uma dose-resposta meta-análise de estudos prospectivos disponíveis para determinar a associação entre a ingestão de ácido fólico e a incidência de câncer de pulmão. Também foi realizada uma meta-análise dose-resposta para quantificar o risco de cancro do pulmão com um aumento incremental na ingestão de folato na população em geral.

Métodos

Fontes de Dados, Estratégia Pesquisa e Seleção critérios

Esta avaliação foi realizado e relatado de acordo com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e Declaração de Meta-Analysis emitidos em 2009 (Checklist S1) [11]. Qualquer estudo prospectivo que examinou a relação entre a ingestão de ácido fólico e incidência de câncer de pulmão era elegível para inclusão no nosso estudo, e não foram impostas restrições sobre a linguagem ou status de publicação (publicado, na imprensa ou em andamento). Foram pesquisados ​​PubMed, Embase, e as bases de dados electrónicas Biblioteca Cochrane para artigos publicados até setembro de 2013, e usado “(” folato “OR” ácido fólico “) e (” câncer “OR” neoplasia “OR” carcinoma “) e (” coorte “OR” estudos de coorte “OU” ninho estudos caso-controle “)” como os termos de pesquisa. Também realizamos pesquisas manuais de listas de referência de todos os artigos originais e de revisão relevantes para identificar estudos adicionais elegíveis. O título do assunto médico, métodos, população de pacientes, design, exposição e variáveis ​​de resultado desses artigos foram usadas para identificar os estudos relevantes.

A pesquisa bibliográfica foi independentemente empreendida por 2 autores (YFZ e HFG) com uma abordagem padronizada. Quaisquer inconsistências entre estes 2 autores foram liquidadas pelo autor principal (YHZ) até que um consenso foi alcançado. O estudo foi elegíveis para inclusão se os seguintes critérios foram atendidos: (1) o estudo foi prospectivo (coorte prospectivo ou de estudo caso-controle prospectivo); (2) o estudo investigou a associação entre a ingestão de folato e o risco de câncer de pulmão; e (3) estimativas de efeito (risco ratio [RR], hazard ratio [HR], ou odds ratio [OR]), e intervalos de confiança de 95% (IC) foram utilizados para comparar a ingestão de alta e baixa folato. Foram excluídos todos os estudos de caso-controle, porque vários fatores de confusão poderia enviesar os resultados.

Coleta de Dados e Avaliação da Qualidade

Os dados coletados incluíram o primeiro autor ou o nome do grupo de estudo, ano de publicação, país, desenho do estudo, avaliação da exposição ao ácido fólico, tamanho da amostra, a idade no início do estudo, sexo, tempo de seguimento, as estimativas de efeito e ICs de 95%, categorias de comparação, e co-variáveis ​​no modelo totalmente ajustado. Também extraído o número de casos /pessoas ou pessoas-ano, efeito das diferentes categorias de exposição e ICs de 95%. Para estudos que relataram várias RRS ajustados multivariados, foram selecionados a estimativa de efeito máximo ajustada para potenciais fatores de confusão.

A escala de Newcastle-Ottawa (NOS) [12], o que é bastante abrangente e foi parcialmente validado para avaliar a qualidade dos estudos de observação em uma meta-análise, foi utilizado para avaliar a qualidade metodológica [13]. A NOS é baseado nas 3 sub-escalas seguintes: selecção (4 itens), a comparabilidade (1 item), e os resultados (3 itens); um “sistema de estrelas” (variação, 0-9) é utilizada para a avaliação (Tabela S1). A extração de dados e avaliação da qualidade foram independentemente conduzido por 2 autores (HFG e LZ). As informações foram examinadas e julgadas independentemente por um autor adicional (YHZ) depois de se referir aos estudos originais.

Análise Estatística

Foi examinada a relação entre a ingestão de folato eo risco de câncer de pulmão com base das estimativas de efeito (RR, OR, ou RH) e 95% CIs publicados em cada estudo. Em primeiro lugar, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios [14] – [15] para calcular RRS sumárias e ICs de 95% em alta ante baixa ingestão de ácido fólico. Em segundo lugar, transformado estimativas de risco específico da categoria em estimativas RR associados com um aumento na ingestão de folato de 100 ug /dia, utilizando o método dos mínimos quadrados generalizados para a estimativa tendência [16]. Estas estimativas foram calculadas assumindo uma relação linear entre o logaritmo natural de RR e aumentar a ingestão de ácido fólico. O valor atribuído a cada categoria de folato foi o ponto médio de categorias fechadas e a mediana para categorias abertas (assumindo uma distribuição normal para a ingestão de folato). Nós combinamos o RRS para cada aumento /dia 100 mg na ingestão de ácido fólico usando os resultados de um efeito aleatório meta-análise [14]. Em terceiro lugar, foi realizada uma dose-resposta de efeitos aleatórios meta-análise do logaritmo natural correlacionada de RRS ou RHs em todas as categorias ingestão de ácido fólico [16] – [17]. Para obter a curva de dose-resposta, é modelado folato usando estrias cúbicos restritas com 3 nós fixos em percentis, 10%, 50% e 90%, a distribuição de [16]. Este método requer conhecimento sobre a distribuição de casos e de pessoas ou de pessoas por ano, bem como estimativas de efeito (RR, OR, ou HR) com as estimativas da variância por pelo menos 3 categorias de exposição quantitativos. Quarta ingestão, folato, também foi analisado considerando-se uma dose específica do estudo, e a categoria mais baixa ingestão foi usada como referência em toda a análise. Se não houver participantes foram diagnosticados com câncer de pulmão em categoria mais elevada ingestão de um estudo, os participantes da mais alta categoria foram incluídos na segunda categoria mais elevada ingestão.

A heterogeneidade entre os estudos foi investigada usando a estatística Q, e considerou-se Os valores P 0,10 indicativos de heterogeneidade significativa [18] – [19]. análises de subgrupos foram realizadas de acordo com o país, sexo e duração do acompanhamento. Além disso, foi realizada uma análise de sensibilidade através da remoção de cada estudo individual da meta-análise. Vários métodos foram usados ​​para verificar se há potencial viés de publicação. Foram realizadas inspeções visuais de parcelas funil para incidência de câncer de pulmão. O Egger [20] e Begg [21] testes também foram utilizados para avaliar estatisticamente o viés de publicação para a incidência de câncer de pulmão. Todos os valores P relatados são 2 faces, e P-valores 0,05 foram considerados estatisticamente significativos para todos os estudos incluídos. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software STATA (versão 12.0; Stata Corporation, College Station, TX, EUA).

Resultados

Os resultados do processo de seleção do estudo são mostrados na Figura 1. Nós identificou 1.173 artigos em nossa busca eletrônica inicial; Foram excluídos 1.126 estudos duplicados e irrelevantes. Foram selecionados um total de 47 estudos potencialmente elegíveis. Após uma avaliação detalhada, 9 estudos prospectivos [9], [22] – [29] foram selecionados para a meta-análise final. Uma busca manual das listas de referência destes estudos não deu quaisquer novos estudos elegíveis. As características gerais dos estudos incluídos são apresentados na Tabela 1.

As finais 9 [9], [22] – [29] eram estudos prospectivos de coorte com um total de 566,921 pessoas. Entre 41.514 e 89,835 indivíduos foram incluídos em cada estudo, e períodos de acompanhamento foram 5.3-16.4 anos. Dois estudos foram conduzidos em os EUA [22], [24], 2 na Europa [9], [26], 3 na Ásia [23], [28], [29], uma na Austrália [27], e 1 no Canadá [25]. A qualidade de um estudo foi avaliada através da utilização de NOS [12] (Tabela S1), e uma pontuação ≥7 indicado de alta qualidade. No geral, 6 estudos tiveram uma pontuação de 9 [22], [24] – [28], 2 tiveram uma pontuação de 8 [23], [29], bem como o estudo restante teve uma pontuação de 7 [9]

Depois de agrupamento desses estudos, a RR resumo mostrou que a ingestão de folato alta não foi associada com a incidência de câncer de pulmão (RR, 0,92; IC 95%, 0,84-1,01; P = 0,076; Figura 2A), e nenhum foi observada evidência de heterogeneidade significativa (I

2 = 0,0%; P = 0,495). Por isso, análises de sensibilidade foram também conduzidos, e depois de cada estudo foi sequencialmente excluídos da análise dos resultados, observou-se que uma dose elevada de folato foi associado a uma redução do risco de cancro do pulmão, quando o estudo por Kabat et al. foi excluído [25] (RR, 0,90; IC 95%, 0,81-0,99; P = 0,035; sem evidência de heterogeneidade; Figura 2A). Este estudo incluiu especificamente as mulheres e teve o mais longo período de seguimento. No entanto, a conclusão não foi afectada pela exclusão de qualquer outro estudo. Os resultados da meta-análise dose-resposta não sugerem qualquer associação entre o risco de câncer de pulmão e um aumento /dia 100 mg na ingestão de ácido fólico (RR, 0,99; IC 95%, 0,97-1,01; P = 0,318; Figura 2B), com a heterogeneidade moderada entre os estudos (I

2 = 33,6%; P = 0,139).

Todos os estudos foram incluídos na curva dose-resposta para determinar a relação entre a ingestão de ácido fólico e a incidência de câncer de pulmão. Como mostrado pela P-valor de não-linearidade (P = 0,721), não houve evidência de uma potencial relação não linear (Figura 3). O efeito no risco de cancro de pulmão de diferentes categorias de ingestão da dose de folato em comparação com a categoria mais baixa ingestão também foi avaliada (Tabela 2). Não foram identificadas diferenças significativas entre baixa (100-299 mg /dia), médio (300-399 mg /dia), e doses elevadas (≥400 mg /dia), e a ingestão menor folato.

a heterogeneidade testes para a análise revelou P 0,10 para a incidência de câncer de pulmão. Concluiu-se que a heterogeneidade não é significativa na análise global, o que sugere que a maior variação foi atribuível apenas ao acaso. análises de subgrupos foram conduzidos para avaliar o efeito do ácido fólico sobre o risco de câncer de pulmão em uma população específica. No geral, análise de subgrupo para a ingestão de ácido fólico versus o menor consumo indicou que a baixa ingestão de folato foi associada com uma redução no risco de câncer de pulmão em mulheres (RR, 0,78; IC 95%, 0,63-0,97; P = 0,023; Tabela 2). Além disso, a alta ingestão de folato foi associado com um risco reduzido de câncer de pulmão em homens (RR, 0,77; IC 95%, 0,66-0,89; P = 0,001; Tabela 2), ou se a duração do período de acompanhamento foi de 10 anos (RR, 0,81; IC 95%, 0,70-0,93; P = 0,004; Tabela 2). análise de subgrupo revelou que um incremento /dia 100 mg na ingestão de ácido fólico pode ser um fator de proteção em homens (RR, 0,95; IC 95%, 0,92-0,98; P = 0,003; Tabela 3), ou se a duração de seguimento foi 10 anos (RR, 0,96; IC 95%, 0,93-0,98; P = 0,003; Tabela 3). Não foram identificadas outras diferenças significativas nos efeitos da ingestão de folato e o risco de câncer de pulmão.

Uma revisão gráfico de funil não podia excluir a possibilidade de viés de publicação para câncer de pulmão (Figura 4). No entanto, a Egger [20] e teste de Begg [21] resultados não mostram qualquer evidência de viés de publicação, P = 0,959 e P = 0,721 em alta ante baixa ingestão de ácido fólico, respectivamente, e P = 0,096 e P = 0,210 para um 100 ug incremento /dia na ingestão de ácido fólico, respectivamente.

Discussão

estudos observacionais anteriores da associação entre a ingestão de folato e o risco de câncer de pulmão foram inconclusivos. Três estudos de caso-controle encontraram uma diminuição do risco de câncer de pulmão com a ingestão elevada de folato [30] – [32], e vários outros estudos caso-controle [33] – [35] não encontraram uma associação significativa, embora as RUP observadas foram abaixo da unidade. Além disso, vários fatores de confusão em estudos caso-controle poderia enviesar os resultados, e o valor de corte para ótimas categorias de consumo de folato diferiram entre os estudos. Uma meta-análise anterior [36] sugeriu que a alta ingestão de ácido fólico teve nenhum benefício significativo ou efeito adverso sobre o risco de câncer de pulmão. No entanto, este estudo incorporou não apenas folato, mas também suplementação com vitaminas A, C, e E para avaliar a associação entre suplementos e o risco de câncer de pulmão, e sua conclusão pode não ser confiável uma vez que apenas 2 estudos foram incluídos em tal subconjunto. Além disso, a duração do seguimento foi mais curto do que o requerido para mostrar um benefício clínico, especialmente se as taxas de eventos foram inferiores ao esperado, requerendo amplos intervalos de confiança, isto é, não houve diferenças estatisticamente significativas. Portanto, realizamos uma dose-resposta meta-análise de estudos prospectivos para determinar a dose ideal de ingestão de folato.

O nosso estudo foi baseado em estudos prospectivos, e nós exploramos todas as correlações possíveis entre a ingestão de folato eo risco de câncer de pulmão. Este grande estudo quantitativo incluídos 566,921 indivíduos de 9 estudos prospectivos de coorte que cobrem uma ampla gama população. Os resultados do nosso atual meta-análise sugerem que o aumento da ingestão de folato não teve efeito sobre a incidência de câncer de pulmão. Uma análise de sensibilidade sugerem que alta em relação a baixa ingestão de ácido fólico pode desempenhar um efeito protetor sobre o risco de câncer de pulmão.

Entre os 9 estudos examinados, a maioria não indicou qualquer associação entre a ingestão de ácido fólico e a incidência de câncer de pulmão , exceto 1, que geraram um resultado conflitante [22]. Bandera et ai. [22] demonstraram que houve uma tendência significativa para o aumento da ingestão de ácido fólico para ser associado com um menor risco de câncer de pulmão em homens (p = 0,0002), ea RR multivariada para os participantes com a ingestão tertile 3 folato foi CI 0,70 (95% , 0,55-0,89), quando comparados àqueles com tertile 1 a ingestão de folato. Os resultados combinados da nossa meta-análise foram consistentes com a maioria dos estudos analisados, e nenhuma evidência de uma associação entre a ingestão de folato e o risco de câncer de pulmão foi observado; No entanto, uma análise de sensibilidade indicou que alta ingestão de folato foi associado com um risco reduzido de câncer de pulmão. Além disso, descobrimos que todos os pontos de estimativa reunidas RR eram menos do que 1,00 e tinha uma tendência potencial para se deslocar para a esquerda. Nossa curva dose-resposta revelaram relações não-lineares não significativas entre a ingestão de folato e o risco de câncer de pulmão. Portanto, sugerimos que pode haver um efeito protetor potencial da alta ingestão de ácido fólico sobre a incidência de câncer de pulmão; No entanto, esse efeito protetor pode não ser clinicamente significativo e deve ser validado através da realização de mais estudos

As análises de subgrupos indicaram que o efeito protetor da ingestão insuficiente de folato foi mais evidente nas mulheres do que nos homens.; Por outro lado, o efeito da alta ingestão de ácido fólico sobre o câncer de pulmão era mais benéfico em homens que em mulheres. Além disso, nós também observou que um incremento /dia 100 mg na ingestão de folato foi associado com um risco reduzido de câncer de pulmão em homens. Uma possível explicação para isso poderia ser fumar taxas mais elevadas entre os homens do que entre as mulheres. Consequentemente, o efeito protetor do ácido fólico sobre o risco de câncer de pulmão pode ser anulado pelo tabagismo entre os homens, como observou-se que a proporção de fumantes atuais foi maior na categoria mais baixa ingestão de ácido fólico. Finalmente, é possível que o ajuste insuficiente foi feito por fumar em vários estudos. Na nunca fumaram, Bandera et al. [22] encontraram uma associação inversa significativa entre a ingestão de folato e o risco de câncer de pulmão em homens, mas não em mulheres. Portanto, a ingestão insuficiente de folato pode ter um efeito protetor nas mulheres, enquanto a ingestão de folato alta é necessária nos homens. Além disso, observou-se que o efeito protetor da ingestão aumentada de folato foi mais evidente nos estudos com períodos de seguimento de 10 anos quando comparados com aqueles com períodos de seguimento mais longos. Esta diferença pode ser devido ao acaso, como poucos estudos foram incluídos neste subconjunto resultando em menor variação nas conclusões. Por isso, geraram um resultado relativo e apresentou uma revisão abrangente do modelo.

Três pontos fortes de nosso estudo devem ser destacadas. Em primeiro lugar, foram incluídos somente estudos prospectivos, que deve eliminar a seleção e viés de memória. Em segundo lugar, o grande tamanho da amostra permitiu-nos avaliar quantitativamente a associação da ingestão de ácido fólico com o risco de câncer de pulmão, tornando-o mais poderoso do que qualquer estudo individual. Em terceiro lugar, a análise dose-resposta incluiu uma ampla gama de ingestão de folato, o que permitiu a avaliação precisa da relação de dose entre a ingestão de folato e o risco de câncer de pulmão

A nossa meta-análise tem várias limitações potenciais:. ( 1) viés de publicação é muito possível nas meta-análises de estudos publicados; (2) não poderíamos diferenciar efeitos da ingestão de ácido fólico por tipo de câncer de pulmão, já que os dados não estavam disponíveis; e (3) a análise usou dados agrupados (dados individuais não estavam disponíveis), o que nos impedido de executar uma análise relevante mais detalhada e obtenção de resultados mais abrangentes.

Em conclusão, nosso estudo sugere que a ingestão de ácido fólico pode jogar um papel importante no risco de desenvolvimento de cancro do pulmão. Além disso, a baixa ingestão de folato foi associado com um risco reduzido de câncer de pulmão em mulheres, e ingestão elevada de folato proporcionou um potencial efeito protetor nos homens. Finalmente, o aumento da ingestão de folato pode desempenhar um papel importante na prevenção de cancro do pulmão nos homens. Estudos futuros devem: (1) foco em subpopulações específicas para avaliar estratégias para a prevenção primária do cancro do pulmão, e (2) determinar o tipo específico de cancro do pulmão e analisar os efeitos de acordo com o tipo

Informações de Suporte

Tabela S1. Índices de qualidade

de estudos prospectivos de coorte usando Newcastle-Ottawa Scale

doi: 10.1371. /journal.pone.0093465.s001

(DOC)

Checklist S1.

PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0093465.s002

(DOC)