Abstract

Fundo

O sistema insulin-like growth factor (IGF) foi documentada a desempenhar um papel predominante na neoplasia. Como o câncer de pulmão é um dos cânceres mais malignas, foi realizada uma meta-análise, a fim de investigar a força de associação entre os níveis circulantes de IGF-1 e IGFBP-3 e câncer de pulmão.

Metodologia /Principais Conclusões

Uma busca sistemática da literatura foi conduzida para identificar todos os estudos de caso-controle potenciais e estudos de caso-controle sobre IGFs e níveis de IGFBP em circulação. Seis estudos aninhados de caso-controle (1 043 sujeitos de casos e 11 472 participantes de controle) e oito estudos de caso-controle (401 sujeitos de casos e 343 participantes de controle) foram incluídos nesta meta-análise. medida reunido foi calculada como a média ponderada pelo inverso da variância do logaritmo natural de multivariada OR ajustado com IC de 95% para as mais altas vs. níveis mais baixos para avaliar a associação entre as concentrações circulantes de IGF-1 e IGFBP-3 e câncer de pulmão. diferença média padrão (SMD) foi também calculado para indicar a diferença de as concentrações circulantes de IGF-1 e IGFBP-3 entre o grupo caso de cancro do pulmão e o grupo de controlo. Dos estudos caso-controle, RUP para os mais altos vs. níveis mais baixos de IGF-1 e IGFBP-3 foram 1.047 (95% CI: [0.802,1.367],

P

= 0,736) e 0,960 ( IC 95%: [0.591,1.559],

P

= 0,868), respectivamente; e SMDs foram -0,079 (IC 95%: [-0,169, 0,011],

P

= 0,086) e -0,097 (95% CI: [-0.264,0.071],

P

= 0,258) para o IGF-1 e IGFBP-3, respectivamente. Quanto aos estudos caso-controle, SMDs foram 0,568 (IC 95%: [-0,035, 1.171],

P

= 0,065) e -0,780 (95% CI: [-1,358, -0,201],

P

= 0,008) para o IGF-1 e IGFBP-3, respectivamente.

Conclusões /Significado

associação inversa foi demonstrada entre IGFBP-3 e câncer de pulmão no caso-controle estudos e o nível circulante de IGFBP-3 sofreu uma queda durante tumorig�ese e desenvolvimento de cancro do pulmão, o que sugeria IGFBP-3 um candidato promissor para o biomarcador de câncer de pulmão

Citation:. Cao H, Wang G, Meng G, H Shen, Feng Z, Liu Q, et ai. (2012) Associação entre níveis circulantes de IGF-1 e IGFBP-3 e Lung Cancer Risk: A Meta-Analysis. PLoS ONE 7 (11): e49884. doi: 10.1371 /journal.pone.0049884

editor: Xianglin Shi, da Universidade de Kentucky, Estados Unidos da América

Recebido: 25 de julho de 2012; Aceito: 15 de outubro de 2012; Publicação: 19 de novembro de 2012

Direitos de autor: © 2012 Cao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado pela Fundação ciência natural Provincial de Shandong (ZR2010HM067 e ZR2011HM077) e Provincial da ciência e Tecnologia Planejamento do Desenvolvimento de Shandong (2011GGH21819) .Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito .

competir interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O sistema de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) é vista como um sistema complexo multifatorial em ambas as condições fisiológicas e fisiopatológicas. É composto de duas ligandos, os três receptores da membrana celular (IGF-1 e IGF-2) (do receptor de insulina (IR), de IGF-1 aos receptores (IGF-1R) e IGF-2 do receptor (IGF-2R)), e seis proteínas de ligação de alta afinidade do IGF (IGFBP-1 a -6) [1]. Em condições normais, os níveis dos componentes atingir um equilíbrio, de modo que o eixo de IGF pode funcionar como um regulador da proliferação celular, bem como a sobrevivência celular. Enquanto no caso o equilíbrio original está quebrado, ele desempenha um papel predominante na patogênese, dos quais neoplasia está atraindo o interesse substancial. A manutenção de sinalização proliferativa e evadir supressores de crescimento que são causadas pela sobre-expressão de factores de crescimento ou os seus receptores são agora consideradas como imagem de marca do cancro [2].

Os IGFs e IGFBP são sintetizadas no fígado, principalmente, por sua vez, eles também funcionar nos modos autócrinos e parácrinos. IGF-1 tem sido documentada para executar fortes efeitos mitogénicos e anti-apoptóticos, tanto em células normais e cancerosas [3], [4], incluindo linhas celulares de cancro do pulmão [5], [6]. A maioria dos IGFs soro não estão em formas livres, mas a ligação com IGFBPs, dos quais IGFBP-3 é o membro dominante [7]. As IGFBPs regular a acessibilidade biológica e da actividade dos IGFs, aumentando a meia-vida do IGF em circulação e controlar a sua disponibilidade para a ligação ao receptor. Além disso, a IGFBP-3 actua como um inibidor ou potenciador de IGFs, independentemente, de IGF-1 de ligação. Em várias linhas de células de cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), IGFBP-3 actua como um potente inibidor da sinalização do IGF-1R por interferir tanto com a MAPK e PI-3K /Akt vias de sinalização, resultando na paragem do crescimento e indução de apoptose [ ,,,0],8].

Acima de, um nível elevado de circulação de IGF-1 e /ou um menor nível de IGFBP-3 foi relacionado ao aumento do risco de cânceres, o que foi apoiado por alguns estudos em mama, próstata e colorretal [9], [10], [11]. Para estratificação de risco, eles deveriam ser promissor biomarcadores de câncer para o diagnóstico precoce e prognóstico. Mas, na prática, houve também alguns estudos epidemiológicos que mostram associação nula entre os níveis circulantes e câncer [12], [13], [14] IGF-1 e IGFBP-3. Também para o cancro do pulmão, várias conclusões dos estudos chegou a consistência, mas, mesmo assim, alguns pareciam contraditórias.

Sobre a fundação dos resultados inconsistentes, foi realizada uma meta-análise de espera para investigar a força de associação entre circulante IGF-1 e IGFBP-3 níveis e câncer de pulmão.

Métodos

coleta de dados e critérios de seleção para Meta-análise

A pesquisa bibliográfica foi realizada no PubMed, MEDLINE, Embase e ISI web of Knowledge usando os termos: “insulin-like growth factor-1” “growth factor de ligação proteína-3” “câncer de pulmão” insulin-like “soro” com todas as combinações possíveis. Todos os estudos potencialmente elegíveis foram recuperadas, e as suas bibliografias foram verificados por outros artigos pertinentes. artigos e bibliografias de outros artigos pertinentes identificados Revisão foram inspecionados manualmente para encontrar estudos adicionais elegíveis. Os critérios de inclusão na meta-análise foram os seguintes: 1) estudos prospectivos de coorte, estudos de caso-controle e estudos de caso-controle publicados antes de Agosto de 2012; 2) artigos continham dados sobre IGF-1, IGFBP-3, eo risco de câncer de pulmão em circulação; 3) o artigo mais informativo quando vários artigos foram publicados pelos mesmos autores ou grupos. Os seguintes artigos foram excluídos: 1) artigos de revisão sem dados original; 2) artigos falta de dados ou que contenha dados inadequados para meta-análise; 3) relatos de casos e 4) sobreposição de artigos ou duplicar dados. Todos os artigos potencialmente relevantes foram revisados ​​por dois investigadores independentes, ea decisão final foi feita de acordo com a correspondência dos investigadores.

A. Odds ratio com correspondente ICs de 95% do IGF-1 circulante nível de estudos individuais e dados agrupados dos estudos de caso-controle. B. odds ratio com correspondente ICs de 95% do que circula nível de IGFBP-3 de estudos individuais e dados combinados dos estudos de caso-controle. C. Padrão significa diferenças com correspondente ICs de 95% do IGF-1 circulante nível de estudos individuais e dados agrupados dos estudos de caso-controle. D. Padrão significa diferenças com correspondente ICs de 95% do que circula nível de IGFBP-3 de estudos individuais e dados combinados dos estudos de caso-controle.

A. diferenças médias padrão com correspondente ICs de 95% do IGF-1 circulante nível de estudos individuais e dados agrupados dos estudos de caso-controle. B. Padrão significa diferenças com correspondente ICs de 95% do que circula nível de IGFBP-3 de estudos individuais e dados combinados dos estudos de caso-controle.

Data Extraction

A extração de dados e avaliação da qualidade foram realizadas independentemente por dois investigadores, utilizando uma forma de protocolo e gravação de dados padronizado. E as informações foram examinadas e julgadas independentemente depois de ser extraídos e avaliados.

Um total de 1 798 artigos foram recuperados após a primeira busca no PubMed, MEDLINE, Embase e ISI Web of Knowledge. Como mostrado na Fig. 1, seis estudos de caso-controle [15], [16], [17], [18], [19], [20] (Tabela 1) e oito estudos de caso-controle [21], [22], [ ,,,0],23], [24], [25], [26] (dois artigos continham dois estudos que combinavam com as nossas necessidades, respectivamente) (Tabela 2) preencheram os critérios descritos na seção anterior. Os seguintes dados foram coletados de cada estudo: nome do primeiro autor, ano de publicação, anos de follow-up, a região dos estudos, com média de idade, o género dos casos, tipo patológico, métodos Assey de IGF-1 e IGFBP- 3, o número dos grupos caso e controle, média e desvio padrão (SD) de IGF-1 e IGFBP-3, odds ratio (OR) para as mais altas vs. níveis mais baixos e seu correspondente a 95% de intervalo de confiança (IC), fatores de ajuste bem como outros detalhes descritos nos artigos.

Análises estatísticas

Definitivamente, um estudo de caso-controle é composta de indivíduos amostrados a partir de um estudo prospectivo de coorte epidemiológica montada no qual a amostragem depende estado da doença, ou seja, ele compara as exposições em pacientes casos (pacientes na coorte que desenvolvem a doença) e uma amostra de indivíduos na coorte que não desenvolveram a doença; estudo caso-controle é um estudo retrospectivo em que os pacientes que já têm uma certa condição são comparados com pessoas que não [27] fazer, [28], [29]. Em outras palavras, as amostras de sangue dos estudos de caso-controlo aninhados foram recolhidos no início dos estudos, isto é, as concentrações de IGF-1 e IGFBP-3 indicou o estado dos casos, vários anos antes da neoplasia apareceu detectável; Considerando amostras de sangue dos estudos de caso-controle foram coletadas após os casos foram definitivamente diagnosticados como pacientes com câncer de pulmão. Como resultado, temos a hipótese de que os ambientes internos dos casos eram de condições diferentes nas duas fases quando as amostras de sangue foram coletadas, de modo que processou os dados separadamente, a fim de encontrar qualquer diferença se ele existisse.

no que diz respeito aos estudos de caso-controle, usamos OR ajustado com IC de 95% para mais altos níveis mais baixos vs. como a principal medida eficaz. medida reunido foi calculada como a média ponderada pelo inverso da variância do logaritmo natural de multivariada OR ajustado com IC de 95% para as mais altas vs. níveis mais baixos para avaliar a associação entre as concentrações circulantes de IGF-1 e IGFBP-3 e câncer de pulmão. Padrão diferença média (SMD) também foi calculado para indicar a diferença dos circulantes de IGF-1 e IGFBP-3 concentrações entre o grupo de casos de câncer de pulmão eo grupo controle.

Para os estudos de caso-controle, que só meios e SDs adotado como medida aplicada para avaliar a circulação do IGF-1 e IGFBP-3 concentrações entre o grupo de casos de câncer de pulmão eo grupo controle, porque RUP não foram fornecidos na maioria dos estudos.

a heterogeneidade entre os ensaios foi avaliada pela I-quadrado (

I

2

) estatística [30]. Estes índices avaliar a percentagem de variabilidade entre os estudos atribuíveis à heterogeneidade em vez de oportunidade. A heterogeneidade estatística foi considerado significativo quando

I

2 Art 50%. Um

I

2 valor

50% para o

I

2

estatística indica uma falta de heterogeneidade entre os estudos, de modo que o pool ou estimativa da cada estudo foi calculada pela o modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) [31]. Ou então, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) [32].

O ‘deixar um fora “análise de sensibilidade [33] foi realizada usando

I

2 Art 50% como os critérios para avaliar os estudos-chave com impacto substancial sobre a heterogeneidade entre os estudos. viés de publicação foi estimada utilizando o teste de assimetria regressão de Egger [34]. Uma análise de influência foi conduzido [35], que descrito para a robustez do estimador reunida foi a remoção de estudos individuais. Um estudo individual era suspeito de influência excessiva, se a estimativa pontual da sua análise omitido mentiu fora do IC 95% da análise combinada. Todos os

P valores

relatadas foram em frente e verso com significância de 0,05. As análises estatísticas foram realizadas utilizando Stata 11.0 (Stata Corporation, Estação colagem, Texas, EUA).

Resultados

estudos de caso-controle aninhado

Seis estudos de caso-controle aninhados acabaram por ser escolhido neste meta-análise. Todos os estudos combinados, foram incluídos um número total de 1 043 indivíduos de casos e 11 472 participantes de controle. Quatro artigos oferecidos os meios e SDS de as concentrações circulantes de IGF-1 e IGFBP-3, e a quantidade para 682 indivíduos de caso e de controlo 1 623 participantes foram incluídos.

No que diz respeito ao IGF-1 circulante e concentração o risco de câncer de pulmão, meta-análise inicial mostrou que era, sem nenhum aumento significativo do risco com o OR de 1.047 (95% CI: [0.802,1.367],

P

= 0,736) para o mais alto vs. menor os níveis de IGF-1 (Fig. 2A). SMD dos quatro artigos não mostraram diferença estatística entre o grupo caso e controle com SMD de -0,079 (IC 95%: [-0.169,0.011],

P

= 0,086) (Fig 2C.).

Quanto à relação de circulação de IGFBP-3 concentração e risco de câncer de pulmão, o pool ou 0,960 (IC 95%: [0.591,1.559],

P

= 0,868) (Fig. 2B) bem como para SMD -0,097 (IC de 95%: [-0.264,0.071],

P

= 0,258) (Fig. 2D) foram calculados semelhante ao do IGF-1. O poder estatístico não era forte o suficiente para demonstrar a relação entre a concentração de IGFBP-3 eo risco de câncer de pulmão.

Estudos

caso-controle

Oito estudos de caso-controle foram envolvidos nesta meta-análise, entre as quais oito incluídos meios de e SDS a concentração circulante de IGF-1, ou seja, um total de 401 indivíduos de caso e de controlo 343 participantes foram incluídos. A concentração circulante de IGFBP-3 foi mencionado em cinco estudos, isto é, 323 e 273 indivíduos de caso do grupo de controle foram envolvidos.

De forma a investigar o IGF-1 e a concentração de risco do cancro do pulmão de circulação, o SMD 0,568 (IC 95%: [-0,035, 1.171],

P

= 0,065) (Fig. 3A) foi calculada com os meios e SDs fornecidos nos artigos. Estatisticamente, foi vista nenhuma diferença entre o grupo de casos e controle

Quanto à relação entre o circulante IGFBP-3 concentração e risco de câncer de pulmão, também calculado o SMD CI -0,780 (95%:. [-1,358 , -0,201],

P

= 0,008) (Fig. 3B) com os meios e SDs fornecidos nos artigos. Poderíamos ver relação inversa entre a concentração circulante de IGFBP-3 e cancro do pulmão risco.

IGF-1 e IGFBP-3 em aninhadas Estudos de caso-controle e estudos de caso-controle

Em ambos o nested estudos caso-controle e estudos de caso-controle, os resultados combinados mostraram não haver diferença estatística entre os sujeitos de casos e os participantes de controle para os níveis circulantes de IGF-1, indicando os níveis de circulação do IGF-1 foram ambos na posição normal variam no tempo correspondente. Quando ele veio para os IGFBP 3 níveis circulantes, nenhuma diferença foi mostrado entre os sujeitos de casos e os participantes de controle nos estudos caso-controle, mas que de pacientes com câncer de pulmão ‘foi significativamente menor do que os participantes de controle “no caso- estudos de controlo. Circulando status de IGFBP-3 detectada anos antes do diagnóstico de câncer de pulmão foi dentro da normalidade; no entanto, o que circula status de IGFBP-3 dos pacientes com câncer de pulmão confirmados foi inferior ao intervalo normal. queda evidente da circulação IGFBP-3 níveis dos pacientes com câncer de pulmão foi mostrado mesmo que não poderia definir o padrão ea duração da queda.

análise de sensibilidade e viés de publicação Análise

A ‘deixar um fora “análise de sensibilidade foi conduzida usando

I

2 Art 50% como os critérios para avaliar os estudos-chave com impacto substancial sobre a heterogeneidade entre os estudos. As RUP e SMDs pool não foram materialmente alterados após a análise de sensibilidade.

Em testes de assimetria de regressão do Egger, não havia nenhuma evidência de viés de publicação dos estudos de caso-controle de IGF-1 e IGFBP-3 em e IGF-1 nos estudos de caso-controle. Mas IGFBP-3 nos estudos caso-controle foi testado para ter viés de publicação.

Discussão

Os resultados combinados da meta-análise não mostrou evidência da relação entre as concentrações circulantes de IGF-1 e IGFBP-3 eo risco de câncer de pulmão nos estudos caso-controle. O resultado foi, de acordo com a maioria dos estudos caso-controle incluídos nesta meta-análise. Embora Londres, S. J. et ai. declarou que os indivíduos com maiores níveis séricos de IGFBP-3 estavam em risco reduzido de câncer de pulmão a partir de um estudo prospectivo de homens na China [16], os dados obtidos não mostraram revelador da função de circulação de alto nível IGFBP-3 a reduzida risco de câncer de pulmão. Ele indicou que nem o nível circulante de IGF-1 nem a de IGFBP-3 poderia agir como a longo prazo (o período de acompanhamento foram todos mais de cinco anos e alguns até mais de vinte anos nos estudos prospectivos que incluídas neste meta-análise) preditor de câncer de pulmão.

da mesma forma, a meta-análise não mostrou associação entre o circulante-1 IGF nível e cancro do pulmão nos estudos caso-controle que o valor médio de concentração de IGF em circulação 1 de indivíduos casos foi maior do que a do grupo de controlo em vários estudos envolvidos na meta-análise de [24], [26], [36]. Mas, a concentração circulante de IGFBP-3 foi mostrado para associar inversamente com cancro do pulmão. Em outra palavra, os pacientes com câncer de pulmão foram estatisticamente demonstrado que têm baixos níveis circulantes de IGFBP-3 em comparação com um grupo controle, o que sugeria IGFBP-3 um candidato promissor para os biomarcadores de câncer de pulmão.

Além do mais, o diferença entre os estudos caso-controle e estudos de caso-controle em destaque o nosso aviso. A IGFBP-3 concentrações circulantes de amostras de sangue coletadas anos antes do câncer detectável pulmão eram de nenhuma diferença com a dos participantes controle (pessoas que envolvidos nos estudos prospectivos sem câncer de pulmão até o ponto final dos estudos); que, quando ele veio para os estudos de caso-controle, os que circulam IGFBP-3 concentrações de amostras de sangue dos pacientes com câncer de pulmão diagnosticados definitivamente foram significativamente menores do que a dos participantes controle. Embora os resultados foram obtidas a partir de diferentes populações, especulamos que o nível de IGFBP-3 foram submetidos a um declínio durante o processo de desenvolvimento e tumorig�ese e notável queda do nível circulante de IGFBP-3 pode ser detectado durante o período de rápida progressão da tumorig�ese. Este resultado repetiu a hipótese mencionamos anteriormente a um certo grau. Nós também assumido que haveria um ponto de tempo concebível que a concentração de circulação de IGFBP-3 poderia participante para nos ajudar a distinguir a situação das pessoas em alto risco de câncer de pulmão e os grupos de risco de câncer de pulmão baixos. Mais pesquisas devem ser realizadas enfatizando estudos maiores, análises agrupadas, análises por subtipo de câncer, avaliação da exposição melhorada, melhor e categorias de concepção padrão e possíveis mecanismos para a suposição.

A insuficiência potencial desta meta-análise foi que os modelos de estudos e os métodos Assey de IGF-1 no soro e de IGFBP-3, bem como outros factores de risco não foram padronizadas. Os métodos Assey fora do padrão foram a principal causa da heterogeneidade entre os estudos. Então usamos OR com IC de 95% para mais altos vs. níveis mais baixos com o maior número de factores de ajustamento como a principal medida eficaz se os artigos originais fornecidas a fim de compensar a insuficiência quanto possível, pois estamos. Além disso, a fim de identificar se o armazenamento de longo prazo de amostras de sangue iria influenciar a concentração de IGF, Morris, J. K. et ai. efectuada uma experiência para testar as concentrações de IGF ambas as amostras recolhidas antes de 1982 que armazenado a -40 ° C e amostras recolhidas em 2003. Thereinto, os níveis médios das amostras de sangue antes de 1982 em comparação com a média das amostras de sangue em 2003 eram de 1% (IC de 95%: [-12%, + 25%]) maior para o IGF-1 (

P

= 0,66), o que demonstra que o armazenamento a longo prazo (mais de 20 anos) do soro a -40 ° C não alterou os níveis de IGF-1 [20]. Assim, considerou-se que as concentrações de IGF-1 e IGFBP-3 do soro com o armazenamento de longo prazo foram crível.

Circulação IGF-1 e IGFBP-3 absorvida do ponto de vista de muitos cientistas por sua grande potencial. Esforços têm sido feitos esperando para provar o significado clínico da IGF-1 e IGFBP-3 circula em cancros por métodos baseados em evidências [37], [38], [39], [40], [41], [42], entre as quais o cancro do pulmão é um ser magnífico [43], [44]. Com métodos estatísticos precisos e mais estudos incluídos, conseguimos resultados convincentes que o circulante nível de IGFBP-3 foi inversamente associado com o cancro do pulmão nos estudos de caso-controle. Praticamente, as medições de estudos caso-controle pode refletir o estado marcador tumoral em vez da avaliação de risco real. Ele forneceu base de hopely para traduzir o indicador laboratorial em ambiente clínico como um marcador tumoral. Além disso, um declínio de IGFBP-3 durante tumorig�ese foi inferida por meio de nossos resultados.