Abstract

A capacidade de visualizar os eventos em andamento de um modelo computacional da biologia é fundamental , ambos, a fim de ver a dinâmica do sistema biológico em acção e para permitir a interacção com o modelo a partir da qual se pode observar o comportamento resultante. Para este fim, nós construímos uma nova ferramenta de animação interativa,

SimuLife

, para a visualização de modelos reativos de biologia celular. SimuLife é baseado na web, e é livremente acessível a

https://simulife.weizmann.ac.il/

. Usámos SimuLife para animar um modelo que descreve o desenvolvimento de um tumor canceroso, com base nos componentes individuais do sistema e o seu meio ambiente. Isto tem ajudado a compreender a dinâmica do tumor e de seus vasos sanguíneos ao redor, e para verificar o comportamento, o ajuste fino do modelo de acordo, e aprender de que maneira diferentes fatores afetam o tumor

Citation:. Bloch N , Weiss G, Szekely S, Harel D (2015) uma ferramenta interativa para Biologia Animando, e seu uso em espacial e temporal Modelagem de um tumor canceroso e seu microambiente. PLoS ONE 10 (7): e0133484. doi: 10.1371 /journal.pone.0133484

editor: Danilo Roccatano, Jacobs University Bremen, Alemanha |

Recebido: 30 de outubro de 2014; Aceito: 27 de junho de 2015; Publicação: 20 de julho de 2015

Direitos de autor: © 2015 Bloch et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability: Disponibilidade do programa: SimuLife está acessível na web em https://simulife.weizmann.ac.il/. A ferramenta é de código aberto e os dados de software está disponível em https://github.com/simulife/simulife sob a licença BSD de 2 Cláusula

Financiamento:. A pesquisa foi apoiada por uma Bolsa de Investigação Avançada do Europeu Research Council (ERC) no âmbito do Programa FP7 da Comunidade Europeia, o número 710932. os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Parte desta pesquisa foi apoiada pelo programa NÚCLEO I- do Planning Comitê de Orçamento e Israel Science Foundation

Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

A modelagem de sistemas biológicos por modelos informáticos que suportam execuções interativos (simulações) proporciona a oportunidade de integrar uma grande quantidade de dados experimentais, e gerar uma visão global do sistema como um todo. Isto inclui a capacidade de observar a dinâmica em operação, por uma animação abstraída do modelo, que é essencial para uma compreensão clara da biologia representado no modelo e é conveniente como base para uma análise mais aprofundada.

Sistemas biologia, modelagem matemática e abordagens computacionais podem fazer contribuições importantes para a pesquisa e desenvolvimento em biologia [1,2], e estes são, de facto, tornar-se cada vez mais importante nos esforços para compreender melhor os comportamentos biológicos complexos. amplas tentativas para modelar e analisar sistemas biológicos ou processos têm sido realizadas [3,4], em sua maior parte pela modelagem matemática tradicional [5-19], usando uma abordagem de cima para baixo, através do qual o comportamento conhecido do sistema é construído no modelo. Uma abordagem diferente, que tem sido chamado

executável biologia

[20] centra-se na concepção de modelos totalmente executáveis ​​que imitam fenômenos biológicos complexos, e geralmente é feito de baixo para cima [21-25]. Para uma revisão ver [2]. Outro exemplo familiar de modelagem de sistema biológico inclui o projeto Blue Brain para estudar os princípios arquitectónicos e funcionais do cérebro [26]. Lá, a dinâmica do sistema emergir do modelo através de engenharia reversa usando o software NEURON juntamente com um modelo biologicamente realista de neurônios, com base na representação matemática exata.

Embora os modelos computacionais geralmente contêm uma grande quantidade de detalhes essenciais, na maioria casos eles não podem passar para o usuário um dos aspectos mais importantes do sistema que está sendo modelado, que é na verdade vê-lo em operação [27]. Visualization é uma maneira eficaz de representar a dinâmica de um modelo. Isto deve incluir, pelo menos, os componentes do sistema, suas interações e o efeito das mudanças nos valores de parâmetros. A técnica de

animação reactivo

(RA), em que o modelo do sistema de reacção está ligado sem problemas a uma ferramenta de animação [28-30], tem sido usado no passado para modelar com sucesso vários sistemas biológicos não triviais [22 -24]. Em [24], a arquitetura dinâmica de um nódulo linfático foi modelado. RA auxiliado na observação do comportamento que conduz ao encontro único entre as células B a T específica e, ou como eles podem perder um ao outro, por vezes, dependendo dos outros fatores presentes. Em [23], o desenvolvimento do pâncreas de mamíferos foi modelado. Aqui RA auxiliado em observar a formação 3D física do pâncreas, bem como ver quais as células que é composto de, em cada fase. Além disso, a mudança de disposição dos vasos sanguíneos revelou formas que são de natureza diferente da estrutura de pâncreas genuíno. Em [22], a diferenciação das células T no timo foi modelado. RA revelou uma existência previamente desconhecida de competição entre timócitos para o espaço e estimulação, o que é essencial para gerar a estrutura normal e função do órgão timo.

Neste artigo descrevemos

SimuLife

, um nova ferramenta interativa baseada em RA para animar modelos computacionais da biologia celular. O nosso principal objectivo era tornar a ferramenta genérica, de modo que pode servir uma grande variedade de tipos de sistemas biológicos. Nós também queríamos SimuLife para ajudar a melhorar a experiência de desenvolvedores e usuários, e para dar uma aparência realista para o modelo de corrida para que ele seria acessível para os biólogos, e até mesmo leigos. Com isto em mente, nós dotaram a ferramenta com uma interface amigável que permite manipular e experimentar com os parâmetros facilmente, bem como com outros aspectos da ferramenta, tais como os tipos de imagens utilizados, suas cores, o que incluir em uma visão, etc.

a vantagem de SimuLife, e uma das coisas que tornam a ferramenta tão atraente, é que ele é acessível diretamente através da web e não requer downloads ou instalações específicas (

http

:

//simulife

Weizmann

ac

il /Tablet)…. Além seus gráficos 3D é permitindo que se possa seguir intuitivamente o arranjo morfológico.

Como mencionado, o principal objectivo da criação desta ferramenta foi para constituir um primeiro passo para uma ferramenta genérica que acabaria por ser capaz de suportar uma infinidade de diferentes tipos de modelos biológicos. No entanto, o processo de construção da ferramenta foi impulsionado pelo nosso trabalho em um modelo computacional complexo de um tumor canceroso e o seu microambiente, que foi feita em paralelo. No presente artigo, ilustram o uso da ferramenta e as suas capacidades sobre este modelo em particular, e em trabalhos futuros pretendemos adaptar SimuLife a outros tipos de sistemas também. Investigação

O cancro é de grande importância. Refere-se a muitas doenças diferentes e distintos, os quais decorrem do mesmo estado de crescimento e regulação das células, que proliferam de maneira descontrolada anormal. Entre as características de uma célula cancerosa, tais como as indicadas acima, foi revelado que as células em torno do tumor constituem o que é denominado o microambiente do tumor [31]. O tumor canceroso não pode sobreviver ou progredir por conta própria; ele depende do microambiente dinâmico no qual se origina e as interacções bi-direccionais com este circundante. O cross-talk bidirecional entre o tumor e seu ambiente é feita ou por secreção de sinais ou por interações célula-célula. Esta comunicação é muito importante e pode agir para melhorar ou bloquear a formação de tumor.

A angiogênese é o processo de novos vasos sanguíneos que crescem de as pré-existentes. É um processo normal e vital para o desenvolvimento do embrião e a cicatrização de feridas, mas também é um passo fundamental na transição de tumores a partir de um estado latente para um maligno. Sem os vasos sanguíneos, os tumores não podem crescer para além do tamanho de um milímetro

3 [32]; eles precisam de uma grande oferta de oxigênio e nutrientes entregues às suas celas. Quando o tumor está em condições de hipoxia (falta de oxigénio) [33] de uma série de eventos ocorre, um ponto crucial sendo a secreção de VEGF a partir das células de tumor, conduzindo à angiogénese.

Usando a ferramenta SimuLife, podemos visualizar os eventos em curso do modelo de cancro, incluindo angiogênese e seu efeito. Isto é de grande importância, uma vez que permite um para ver o desenvolvimento e morfologia do tumor e seus arredores, entender a dinâmica do sistema com base em seus componentes individuais, verificar o comportamento, ajustar o modelo de acordo, e manipular a entrada de modo a visualizar o seu efeito sobre a morfologia resultante. Este último inclui a mudança de parâmetros para ver o que acontece com o tumor, quer sem a angiogênese, ou quando o nível de fatores que afetam a angiogênese é alterado.

Resultados

ferramenta de desenvolvimento

Uma animação interactiva ferramenta,

SimuLife

, para a visualização de modelos de biologia celular, foi construído. SimuLife recebe continuamente entradas do modelo reativo e empates e atualiza os gráficos com base nas alterações. Os principais princípios que usamos na concepção e construção SimuLife foram os seguintes; Para torná-lo rápido, eficiente, capaz de suportar milhares de objetos, use imagens de aparência realista, mostrar bom desempenho, ser o mais genérico possível, trabalhar tanto em tempo real e off-line usando um arquivo de pré-gravado, apresentar a animação em 3D , ser interativo e com uma interface fácil de usar, e ser baseado na web. Queríamos torná-lo livre de ter que baixar ou instalar ferramentas específicas, não requer um para comprar uma licença ou ter que usar uma linguagem decoro.

GUI de SimuLife contém uma tela principal, mostrando a animação real, e do lado guias com várias opções para o próprio modelo computacional e as imagens de animação (Fig 1). Ele também fornece estatísticas sobre o passo de tempo atual ea quantidade de objetos, que são atualizados ao longo do prazo (ver manifestação em S1 Vídeo ou pelo

http

:.

//youtu

ser /xsOXtD7-LjE

).

a janela do meio é a tela de animação. Nas laterais são guias com várias opções para executar o modelo e alterando elementos na animação

SimuLife tem as seguintes capacidades (ver manifestação em S2 Vídeo ou pelo

http

:.

//youtu

ser /_U9rw1ACGhM

):.. os exemplos referidos são tomadas a partir do modelo do câncer

células representam utilizando tanto imagens esféricas simples ou os mais olhar realista-( o último é mais computacionalmente caro e pode afetar o desempenho) (Fig 2A).

representam moléculas de distribuição de densidade, em cada raio ou por cubos.

Alterar valores de parâmetros gerais ou específicas antes ou durante uma corrida (ver demonstração em vídeo S3 ou pelo

http

:.

//youtu

ser /bCkujp1E3m0

).

Clique e -selecione objetos visíveis individuais, ou selecionar objetos ocultos (tais como aqueles dentro do tumor), escolhendo entre uma lista e receber informações relevantes sobre eles a partir do modelo (posição, célula-mãe, etc.).

Criar ou matar objetos, tanto aqueles específicos ou de forma aleatória (ver demonstração no S4 Vídeo ou pelo

http

:.

//youtu

ser /Khgej9Cs0jo

).

Alterar as cores das imagens (Fig 2B).

Faça alguns objetos invisíveis, a fim de se concentrar em outros objetos (Fig 2C).

Fatia a animação em um determinado ponto ao longo qualquer um dos eixos 3D, a fim de visualizar uma seção 2D cruz (Fig 2D).

Zoom in e out, girar a animação em torno do centro, e navegar para qualquer posição 3D.

use um arquivo de pré-gravado de uma corrida, a fim de ver os resultados mais rápido e /ou mais tarde.

Jogar com a velocidade em que o arquivo é lido e, portanto, com a velocidade da animação, e pausar -lo a qualquer momento.

(a) pode usar imagens mais realistas (esquerda) ou imagens esféricas simples (direita). cores (b) Padrão (esquerda) ou uma possível mudança de cores (direita). (C) Fazer certos objetos invisíveis, a fim de se concentrar em outros. Esquerda – os vasos sanguíneos, centro – tumor, certas – moléculas. (D) que corta: a seção 2D cruz (no caso de um tumor, mostrando o núcleo interior)

Usando SimuLife para animar um modelo computacional de um tumor

As vantagens. de tal ferramenta são vastas; enquanto que o modelo computacional contém as informações para cada um dos objectos individuais, SimuLife permite a visualização da informação de todos os objectos em conjunto de uma só vez. Embora SimuLife foi desenvolvido para, eventualmente, servir como uma ferramenta genérica, que será capaz de se conectar a muitos tipos diferentes de modelos biológicos, que é actualmente utilizado para um modelo biológico específico – um modelo espacial e temporal baseada em Statecharts de um tumor canceroso e seu microambiente, desenvolvido utilizando a ferramenta Rhapsody da IBM (

www

.

ibm

.

com /software /awdtools /rhapsody /Tablet).

a nossa modelo concentra-se em um tumor tridimensional, indo a partir de uma única célula cancerosa através da formação de um tumor primário avascular, através da secreção de factores angiogénicos e recrutamento de vasos sanguíneos nas proximidades, a um tumor completamente vascularizado. As células de tumor e células endoteliais (células dos vasos sanguíneos) foram modelados no que diz respeito ao seu tamanho, posição, estado, a proliferação, a entrada a partir da área circundante e de saída em torno. Usando a linguagem Statecharts (ver secção materiais e métodos), um comportamento genérico foi modelado para cada tipo de objeto, e durante as execuções do modelo de várias instâncias dos objetos foram gerados para representar cada um específico tendo em seus estados explícitos nesse sentido. Muitos parâmetros foram utilizados no modelo, tais como o tamanho da célula, a área de tamanho, limiar de oxigénio, limiar de VEGF, a taxa de proliferação, secreção de taxa, e mais. Os valores destes parâmetros pode ser facilmente alterado para ver o efeito sobre o sistema de qualquer um parâmetro ou de uma combinação dos mesmos. Os valores dos parâmetros usados ​​no modelo não têm unidades de medida, mas são quantificadas em relação à outra. Desta forma comparações qualitativas podem ser feitas com as experiências biológicas. No entanto, muitos dos parâmetros gerais, tais como tempo, tamanho, quantidades, têm valores reais equivalentes aproximadas para eles e, assim, permitir comparações quantitativas para a dinâmica de crescimento de tumor reais. Mais detalhes sobre o modelo e um conjunto de parâmetros e seus valores podem ser encontrados em (S1 texto). O resultado é um reativo modelo abrangente, dinâmico, 3D espacial e temporal computacional de um crescimento de tumores cancerosos e seu microambiente.

Analisando o comportamento do modelo é um passo vital para a compreensão da dinâmica do sistema, e por ser capaz de compará-lo com os dados biológicos existentes, a fim de verificar a correção do modelo.

no modelo de câncer, usamos SimuLife a fim de compreender melhor o sistema, comparar com dados biológicos conhecidos, verificar se o modelo não possui não aceitáveis ​​comportamentos biológicos, aprimorar vários parâmetros do modelo e testar possibilidades novas e interessantes. Alguns, dos muitos exemplos deste incluem:

a) Teste do sistema em condições de não angiogênese (isto é, não há vasos sanguíneos que crescem em direção ao tumor). Sem microambiente do tumor, o que inclui vasos sanguíneos angiogénicos, o tumor não pode sobreviver, devido ao fornecimento de oxigénio /nutrientes baixo [33-36]. Assim, como esperado, isto resultou em um tumor primário que pararam de crescer em algum ponto, e então começaram a morrer (Fig 3A). Este poderia ter sido alcançado por curvas população de células de células ativas, células necróticas, células endothelic e talvez curvas de oxigênio e VEGF. No entanto, a visualização mostra a dinâmica de todas as células e moléculas juntos, e permite ter uma noção de como isso acontece – quais as células são eliminadas em primeiro lugar, o tamanho do tumor atinge, etc.

(a ) n angiogénese. Tumor não se desenvolve ((células necróticas mortas) estão em azul). (B) simulações baixa secreção de VEGF alta vs.. Deixe para baixo VEGF, certo em alta VEGF, com os montantes que aparecem nas guias na parte esquerda da imagem. Ambas as imagens são apresentadas em aproximadamente o mesmo intervalo de tempo – a um baixo angiogénese VEGF apenas começou, visto que a alta VEGF existem muitos vasos activados e ramificadas. (C) O crescimento do tumor para o exterior, para os vasos sanguíneos, no caso de um pequeno número de navios, devido ao crescimento de vasos defeituosos.

b) testar os efeitos de secreção de VEGF de alta vs. baixa . secreção de VEGF pelas células tumorais é o que recruta os navios em direção ao tumor, a fim de fornecer-lhe oxigénio /nutrientes [35]. Quanto mais baixo o nível de VEGF, ou o tempo que leva para alcançar os vasos sanguíneos, o que levará mais tempo as células endoteliais para tornar-se activado para formar a rede angiogênico. Jogando com este parâmetro revela que os baixos resultados de secreção de VEGF em muito menos vasos sanguíneos, enquanto o uso de altas VEGF valores de secreção resulta em muitos vasos sanguíneos que já está sendo formado no mesmo ponto do tempo (Fig 3B). Aqui também, auxiliares de visualização em ver não apenas a quantidade de células endoteliais que são criados ao longo do tempo mas também a morfologia que os vasos sanguíneos formam em diferentes estágios de tempo, à medida que seguem o gradiente de VEGF para atingir o tumor. Além disso, é possível visualizar a alteração do gradiente de VEGF ao longo do espaço.

c) Teste de crescimento de vasos sanguíneos lesados. Este não é tomada a partir da literatura, mas em vez disso é um exemplo que mostra a forma que o tumor assume em casos diferentes. Aqui, os vasos sanguíneos não foram autorizados a ramificar para outras novas, mas apenas para tornar-se mais longo, por isso não há um crescimento exponencial de navios, portanto, menos oxigênio. Isto fez com que o tumor crescer em direcção à fonte de oxigénio, “abraça” os vasos sanguíneos e formando, assim, uma forma de ramificação e não uma esfera forma semelhante (Fig 3C). Este padrão de crescimento diferente do tumor foi revelada com a ajuda da ferramenta SimuLife.

Materiais e Métodos

SimuLife é uma ferramenta de animação interactiva que interage com o modelo computacional, o envio de informações a ele e receber informações a partir dele (tanto como arquivos XML). Este é o espírito do

técnica de animação reativa

[28-30]. SimuLife em seguida, desenha e /ou modifica os gráficos com base nas mudanças no modelo. SimuLife é baseada em WebGL (Graphics Library Web), e uma API JavaScript (quadro Three.js no nosso caso) para renderizar gráficos 3D interativos dentro de qualquer navegador web compatível sem o uso de plug-ins. O lado do cliente é Chrome ea comunicação com motores externos é efectuado através de sockets (Fig 4). As bases das versões realistas das imagens (por exemplo, células) foram preparados por um profissional de animação e estão em COLLADA, um formato que pode ser usado com a estrutura. SimuLife é open source e os scripts usados ​​para construí-lo estão disponíveis em https://github.com/simulife/simulife.

Composto de um lado do cliente e um servidor. O lado do cliente é um navegador da web que apresenta graficamente o resultado do modelo executado. O lado do servidor é dividido em servidor de aplicativos que mantém o modelo executado, e um servidor web que cria os novos objetos que são enviados para o navegador web, de acordo com as informações obtidas a partir do modelo. As informações também podem ser enviadas a partir do lado do cliente (interface do usuário) para o modelo através do servidor web

Alguns dos desafios que surgem durante o desenvolvimento das ferramentas incluem:.

Lidar com milhares animação de objetos ricos em comportamento, enquanto tenta não prejudicar o desempenho. Uma das maneiras que fizemos isso foi agrupando vários objetos em um único objeto e desagrupá quando necessário. Cada objecto foi tratada individualmente e foi referido separadamente quando necessário, mas quando não está em uso, por exemplo, quando no interior do tumor ou sobre um lado não visível para o utilizador, os objectos foram agrupados de modo a ocupar menos memória do computador de modo que a desempenho não será prejudicado.

ao mostrar uma corte da animação, com a sua secção 2D cruz, havia uma necessidade de tornar a área cortada parecem ser plana, o que significa que cada uma das imagens na fronteira tinha ser “cortada”. objetos 3D são ocas e quando fatiar eles há uma necessidade de fechar a forma 3D cortado não fechada. A fim de resolver este usamos pacote ThreeBSP, um plugin CSG para Three.js (https://github.com/sshirokov/ThreeBSP), o que nos permite subtrair dois objetos 3D a partir de outro; área de 3D que é para ser cortado a partir da cena em cada um dos três eixos foi subtraída a partir da célula 3D, resultando numa imagem cortada fechado.

Apresentar uma grande quantidade de objectos (como milhões de moléculas) . Nós resolvemos isso apresentando a distribuição de gradiente das moléculas, em vez de cada uma das moléculas individuais. Isto foi feito através da apresentação a quantidade total de moléculas, quer em cada esfera a partir do centro do tumor ou em cada cubo ao longo do espaço modelado.

Convertendo a ligação entre objectos separados mas adjacentes a aparecer como um objecto de contínua ( tais como apresentando células endoteliais de ligação como um vaso sanguíneo). Isso foi feito por que une o centro de cada objeto e exibir a conexão por uma imagem tubo-like.

A linguagem de modelagem Statecharts

O nosso modelo computacional câncer foi projetado usando a linguagem dos Statecharts como a peça central [37,38]. Statecharts torna possível descrever o comportamento de sistemas reativos de uma forma discreta, usando um edifício de estados e as transições entre eles com uma mistura de hierarquia e simultaneidade. Desta forma, pode-se especificar o comportamento das entidades individuais que tomam parte no processo de cancro e inserir os dados biológicos, a fim de capturar e ser capaz de executar o comportamento dinâmico e a morfologia do sistema. Statecharts são executáveis ​​em várias ferramentas adequadas, tais como Rhapsody, disponível a partir IBM, que é a ferramenta que usamos (

www

.

ibm

.

com /software /awdtools /rhapsody /

) (ver figura 5).

Um comportamento estereótipo foi criado para cada um dos objetos usando Statecharts. Durante a execução dos modelo muitos exemplos de cada tipo de objeto são gerados para representar cada objeto específico tendo em seus estados explícitos nesse sentido. O diagrama de estados da célula endotelial, como mostrado aqui, consiste de vários estados que a célula pode estar dentro, alguns dos quais podem existir em paralelo (apresentada pelas linhas a tracejado) e outros que residem dentro de outros estados, de uma forma hierárquica.

Discussão

a fim de melhor compreender modelos biológicos, uma visualização detalhada e realista do modelo pode ser muito útil. Para isso, desenvolveu o

SimuLife

ferramenta, onde uma animação é construída dinamicamente em tempo real de acordo com o modelo, produzindo uma visualização interativa diferente de funcionamento do sistema a cada vez

.

Como mencionado, embora a visualização de modelos biológicos tem sido utilizado no passado [22-24], um dos nossos objetivos era fazer com que a ferramenta genérica, de modo que pode servir uma grande variedade de tipos de sistemas biológicos, especialmente aquelas células que descrevem e usando agent- modelagem baseada. Em princípio, qualquer modelo pode ser ligado a SimuLife, contanto que pode mensagens de saída para a animação através de uma tomada. Isto irá envolver fazer alterações na interface e as imagens utilizadas de acordo com o modelo específico. Nós também queríamos SimuLife para ajudar a melhorar a experiência de desenvolvedores e usuários, e para dar uma aparência realista para o modelo de funcionamento de modo que seria atraente e útil para os biólogos, e até mesmo para leigos.

Em nossa pesquisa utilizou-se o idioma de estadogramas com a ferramenta Rhapsody, a fim de criar um modelo 3D completa de um tumor canceroso sólido, juntamente com o seu microambiente. SimuLife ajudado a rastrear e validar o desenvolvimento e progressão do tumor e os vasos. Permitiu vendo as células tumorais nas suas localizações precisas 3D, em conjunto com os vasos sanguíneos, que consistem em células endoteliais individuais, e o seu alongamento no sentido do tumor, bem como a distribuição de densidade de ‘moléculas, e mais. SimuLife permite jogar facilmente com a animação, enviar comandos de volta para o modelo durante a execução e observar a saída resultante imediata, bem como ajustar vários aspectos da animação em si para atender às necessidades do usuário. Também permite ver apenas determinados elementos de interesse e obter dados quantitativos atual real. Tal ferramenta é importante, especialmente no caso em que a organização espacial é de grande interesse. Usando SimuLife para o modelo de cancro nos permitiu ver como o modelo assemelha-se o comportamento de um tumor sólido; um núcleo necrótico desenvolvido na parte interior do tumor [39] e a ramificação dos vasos sanguíneos ocorreu mais frequentemente à medida que se aproximava o tumor [40]. Estes e mais são comportamentos que surgiram a partir do modelo e foram reveladas pela animação. Nós também chegou à conclusão de que o tumor tem um ponto de viragem, onde quer morrer ou se recupera. Isto foi revelado por variando os valores dos parâmetros chave que afectam a quantidade de VEGF e de oxigénio e observando o comportamento do tumor em conjunto com o resto dos componentes do sistema. Estes resultados serão discutidos mais completamente em um papel de acompanhamento, em que iremos descrever mais detalhadamente as questões biológicas, e os insights relevantes obtidos com a visualização interativa do modelo de câncer.

Outras ferramentas de visualização que descrevem modelos computacionais de câncer existem [41,42]. No entanto, eles são fundamentalmente diferentes dos SimuLife em que SimuLife baseia-se na animação reactivo, em que a plataforma de animação é uma entidade totalmente separado do modelo; enquanto as ferramentas acima mencionadas são as modelos reais, SimuLife é o único a animação impulsionado pelo modelo, construída usando outra abordagem genérica, Statecharts, e sua ferramenta subjacente Rhapsody, e que está interligado com SimuLife via AR. Ao separar estas duas facetas, cada um pode ser construída utilizando as ferramentas state-of-the-art [29].

Com mais esforço que pretendemos continuar a melhorar a ferramenta SimuLife, tornando-o mais genérico-capazes de facilmente se conectar a outros modelos biológicos, outros motores de modelagem, ou outras linguagens de programação, bem como melhorar o seu desempenho. Finalmente nós estamos continuando a trabalhar no modelo de cancro com o auxílio do SimuLife a fim de aprender mais sobre o tumor e talvez ganhar novos conhecimentos.

Informações de Apoio

S1 texto. Cancer detalhes do modelo e uma lista de parâmetros

Detalhes sobre o modelo de câncer que foi usada com a ferramenta SimuLife, juntamente com uma lista dos parâmetros utilizados no modelo e seus valores padrão

doi:.. 10.1371 /revista. pone.0133484.s001

(DOCX)

S1 Vídeo. A execução completa do modelo de câncer em SimuLife

doi:. 10.1371 /journal.pone.0133484.s002

(MP4)

S2 Vídeo. recursos de ferramenta SimuLife

doi: 10.1371. /journal.pone.0133484.s003

(MP4)

de vídeo S3. Alterar os parâmetros de um modelo no SimuLife

doi:. 10.1371 /journal.pone.0133484.s004

(MP4)

S4 Vídeo. Killing /criação de células de um modelo no Simulife

doi: 10.1371 /journal.pone.0133484.s005

(MP4)

Reconhecimentos

Agradecemos Eitan Greenberg para as imagens profissionais utilizado na ferramenta.