Abstract

Fundo

As citocinas liberadas pelos tecidos adiposos induzir a inflamação crônica de baixo grau, o que pode melhorar o desenvolvimento do câncer. Nós investigamos se os índices de obesidade e os níveis circulantes de adipocitoquinas poderia prever o risco de câncer incidente.

Materiais e Métodos

Este estudo baseado na comunidade longitudinal incluídos temas do Risco Cardiovascular Hong Kong Fatores Prevalência Estudo (FRITAS ) O estudo começou em 1995-1996 (CRISP-1), com avaliações de base, incluindo índices de obesidade. Os indivíduos foram reavaliados em 2000-2004 (FRITAS-2) com medição de níveis séricos de adipocitoquinas incluindo interleucina-6 (IL-6), solúvel do receptor do factor de necrose tumoral 2 (RFNT2s; como um marcador substituto de actividade de factor de necrose tumoral-α) , leptina, lipocalina 2, adiponectina e adipócitos-proteína de ligação a ácido gordo (A-FABP). casos de câncer de incidentes foram identificadas até 31 de dezembro de 2011.

Resultados

205 de 2893 indivíduos recrutados em FRITAS-1 desenvolveram cânceres incidentes. Mais dos indivíduos que desenvolveram cancros eram obesos (22,1 vs 16,1%) ou tinham obesidade central (36,6 vs 24,5%) de acordo com pontos de corte asiáticos. A circunferência da cintura (HR ajustado 1,02 [1,00-1,03] per cm; p = 0,013), mas não o índice de massa corporal (HR ajustado 1,04 [1,00-1,08] por kg /m

2; p = 0,063), foi uma significativa preditor independente de cânceres incidentes após o ajuste para idade, sexo e tabagismo. 99 de 1899 indivíduos reavaliados pelo FRITAS-2 tinham desenvolvido câncer. Indivíduos que desenvolveram cancros tinham significativamente maior nível de hsCRP, IL-6, RFNT2s e Lipocalina 2. Após o ajuste para fatores de risco convencionais, só IL-6 (HR 1,51, 95% CI 1,18-1,95) e RFNT2s (HR 3,27, 95% CI 1,65-6,47) previu o desenvolvimento do câncer

Conclusões

Nossos dados apoiou o aumento do risco de malignidade pela inflamação crônica de baixo grau relacionadas com a obesidade central

Citation:.. Yeung CY , Tso AW-K, Xu A, Wang Y, Woo YC, Lam TH, et ai. (2013) adipocinas pró-inflamatórias como preditores de cânceres incidentes em uma coorte Chinesa de Baixa Prevalência Obesidade em Hong Kong. PLoS ONE 8 (10): e78594. doi: 10.1371 /journal.pone.0078594

editor: Olga Y Gorlova, Geisel School of Medicine, em Dartmouth College, Estados Unidos da América

Recebido: 19 Abril, 2013; Aceito: 20 de setembro de 2013; Publicação: 24 de outubro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Yeung et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi finanically apoiado pelo financiamento do Conselho Hong Kong Bolsas de Investigação (https://www.ugc.edu.hk/eng/rgc/index.htm, número de referência HKU780210M) e Saúde e Serviços de Saúde Fundo de Investigação de Alimentos e Saúde Bureau of Hong Kong (https://www.fhb.gov.hk/grants/english/welcome/welcome.html, HHSRF número de referência 06070951). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Os autores declaram que os co-autores Yu Wang e Aimin Xu são PLOS ONE Conselho Editorial membros. Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

A prevalência da obesidade tem aumentado dramaticamente nas últimas três décadas em todo o mundo [1]. Em um relatório da Organização Mundial de Saúde, mais de 400 milhões de pessoas foram estimados a ser obesos em 2005, e até 2015, o número subirá para mais de 700 milhões [2]. distúrbios cardiometabólico relacionados à obesidade, incluindo diabetes tipo 2, hipertensão arterial, dislipidemia, doença isquêmica do coração e acidente vascular cerebral, causam mortalidade prematura e representam um sério desafio para o sistema de cuidados de saúde modernos [1]. Nos últimos anos, a associação de obesidade, em particular obesidade central, com cancros tem sido cada vez mais reconhecida [3]. A obesidade está associada com a inflamação do tecido adiposo [4] e de um aumento da produção das adiopkines pró-inflamatórias, tais como a leptina, a interleucina-6, lipocalina 2 e adipócitos de ácido gordo (IL-6) e factor de necrose tumoral-alfa (TNF-α) proteína de ligação (a-FABP) que foram mostrados para melhorar a tumorigénese em diferentes modelos de linhas celulares de tumores e estudos em animais com base [5,6,7,8]. Por outro lado, a adiponectina, um adipocitoquinas anti-inflamatórios com expressão reduzida em obesidade, pode ser protectora contra o desenvolvimento de cancros, tais como cancro da mama, do endométrio e cancros colorrectais [9]. Nos seres humanos, estudos epidemiológicos prospectivos também têm relatado a associação de elevados níveis de interleucina-6 (IL-6), Factor de Necrose Tumoral-alfa (TNF-α) e A-FABP [10,11,12,13], e baixo nível de adiponectina [9], com o desenvolvimento do câncer. Se as adipocinas pró-inflamatórias estão associadas com o desenvolvimento de câncer na população chinesa, que tem uma menor prevalência de obesidade e distribuição de gordura corporal diferente quando comparado com caucasianos [14,15], ainda não está claro. Neste estudo, o papel da adiposidade corporal e níveis circulantes de adipocinas pró-inflamatórias como preditores de cânceres incidentes foi abordado em uma coorte de base populacional de Hong Kong chinês.

Materiais e Métodos

pacientes

O Hong Kong Fator de Risco Cardiovascular Prevalência estudo (CRISP) Cohort.

O Hong Kong Fator de Risco Cardiovascular Prevalência Cohort Study (CRISP) é um estudo prospectivo de base populacional dos chineses, principalmente originado da China Southern. O estudo iniciou como um estudo transversal em 1995-1996 (CRISP1) [16] com os indivíduos recrutados entre a população em geral através de seleções aleatórias de números de telefone. Após avaliação inicial, os indivíduos foram convidados para acompanhamento prospectivo para avaliar o desenvolvimento das principais doenças cardiovasculares e cancros com avaliações a posteriori efectuados em 2000-2004 (CRISPS2) [17]. Os indivíduos participaram todas as avaliações no Mary Hospital Rainha após uma noite de jejum. Em cada avaliação, dados demográficos, história médica e de drogas, tabagismo e família histórias de doenças cardiovasculares e diabetes foram obtidas utilizando um questionário padronizado. A amostra foi caracterizada por antropometria como previamente descrito [16,17]. No FRITAS-2, amostras de plasma e de soro foram tomadas para a medição dos biomarcadores incluindo adipocitoquinas. Diagnósticos de câncer, com base na CID-9 (140-165,170-176,179-209,230-239) e data do diagnóstico foram verificados a partir do banco de dados de Hong Kong Hospital Authority, com data de corte em 31 de dezembro de 2011. A relação prospectiva entre cânceres incidentes mais de 16 anos e obesidade foi avaliada através de parâmetros antropométricos basais medidos em 1995-6 (CRISP1). Por outro lado, os níveis de adipocinas medidos em 2000-4 (CRISP2) foram usados ​​como dados de referência para examinar a relação entre a incidência de câncer de 9,5 anos e adipocinas relacionadas com a obesidade. Este estudo foi aprovado pelo Conselho de Administração da Universidade de Hong Kong /Hospital Autoridade de Hong Kong Oeste Cluster Institutional Review, e todos os participantes assinaram termo de consentimento.

medidas bioquímicas

A glicemia, insulina e os níveis de lípidos foram medidos tal como descrito [17,18]. DM2 foi definida como a glicose em jejum ≥126mg /dl e /ou 2-horas pós-OGTT ≥200mg de glucose /dl ou já em tratamento. Dislipidemia foi definida como tendo um ou mais dos seguintes critérios: 1) jejum triglyceride≥150mg /dl; 2) colesterol-HDL 50 mg /dl nas fêmeas e 40 mg /dl no sexo masculino; 3) LDL-colesterol 130 mg /dl e 4) já em medicamentos hipolipemiantes. HOMA-IR (índice de avaliação homeostase modelo) foi calculada como a glicose em jejum (em mmol /L) de insulina em jejum vezes (em uUI /ml) dividido por 22,5 [19]. De alta sensibilidade a proteína C-reactiva (hsCRP) foi medida com um ensaio de imunoturbidimetria de partículas (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha) usando anticorpos monoclonais de ratinho anti-PCR acoplados a micropartículas de látex. Adiponectina e Lipocalina 2 foram medidos com in-house sanduíche ELISA estabelecidos em nosso laboratório [18,20]. As outras adipocinas foram medidos utilizando comercialmente disponível ensaio ELISA Kits proteína de ligação (A-FABP) e leptina ácido adipócitos gorda: BioVendor Laboratory Medicine, Inc., Modrice, República Checa; receptor-2 de necrose tumoral solúvel factor alfa (RFNT2s), como um marcador substituto de actividade de TNF-α: R D Systems Inc., Minneapolis, EUA; IL-6: Bender MedSystems GmbH, Viena, Áustria

Métodos Estatísticos

Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando Statistical Package for Social Sciences (SPSS versão 16.0; SPSS Inc, Chicago).. As variáveis ​​basais foram comparadas usando, correlação ou análise de variância conforme apropriado parcial do qui-quadrado. As variáveis ​​foram testadas para normalidade pelo teste Kolmogorox-Smirnov, e as variáveis ​​distorcidas foram transformados antes da análise natural logarítmica. Biologicamente variáveis ​​relevantes foram firmados Cox de regressão de riscos proporcionais de análises de entrada forçada para identificar os preditores independentes de cânceres incidentes.

Resultados

Parte I. parâmetros relacionados com a obesidade e cânceres incidentes

2895 indivíduos (1412 homens e 1483 mulheres) foram recrutados no FRITAS-1. Foram excluídos dois pacientes com história conhecida de malignidade. Após um acompanhamento médio de 16,0 anos (variação interquartil 15.6-16.5 anos), 205 pacientes tinham desenvolvido cancros (Tabela S1 no arquivo S1) com uma taxa de incidência de 4,62 por 1000 pessoas-ano. O tipo mais comum de cancro foi de carcinoma do pulmão (44 sujeitos), seguido de cancro colorectal (36), o cancro da mama (20), cancro da próstata (18) e cancros do tracto reprodutor feminino (14). O tempo médio para o desenvolvimento de câncer de base foi de 8,7 anos (intervalo interquartil 4,9 a 13,2 anos). A Tabela 1 mostra que, em comparação com indivíduos sem câncer incidente sobre o acompanhamento, aqueles que desenvolveram cancros eram mais propensos a ser do sexo masculino (p = 0,004), mais velhos (p 0,001), atual ou ex-fumante (p = 0,001), têm maior índice de massa corporal (p = 0,002), maior circunferência da cintura (p 0,001, ajustado ao sexo) e hipertensão (pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e /ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg ou tratamento [21]; p 0,001), diabetes do tipo 2 (p 0,001), e a dislipidemia (p = 0,004) na linha de base (1995-6; CRISP1). Não houve diferença significativa em HOMA-IV (p = 0,119), em jejum nível de insulina (p = 0,683) e a utilização de álcool (p = 0,678). Mais dos indivíduos que desenvolveram cancros eram obesos (p 0,001) ou apresentavam obesidade central (p 0,001) de acordo com pontos de corte Asiático (BMI≥27.5 kg /m

2 para obesidade e WC≥90cm no masculino ou 80 centímetros no sexo feminino para a obesidade central [14,22]). Se o corte geral para a obesidade (BMI≥30 kg /m

2) foi usado, a prevalência de obesidade foi de 8,3% e 6,1% (p = 0,197) para o câncer e grupo não-câncer, respectivamente. Após o ajuste para possíveis fatores de confusão, incluindo idade, sexo, tabagismo, WC (HR ajustado 1,02 [1,00-1,03] por cm aumento da CC; p = 0,013), mas não o IMC (HR ajustado 1,04 [1,00-1,08] por kg /m

2 aumento do IMC; p = 0,063), foi encontrado para ser um preditor independente significativo para cânceres incidentes (Tabela 2, modelo 1 e modelo 2). WC permaneceu como um preditor independente quando o status de diabetes também foi levado em consideração. (Modelo 3 da Tabela 2; ajustado HR 1,02 [1,00-1,03] per aumento cm de WC; p = 0,019). As análises foram repetidas de acordo com a dependência de estrogénio dos tipos de tumor (tumores dependentes de estrogénio incluídos carcinoma do pulmão, do cólon, da mama, da próstata e do tracto reprodutor feminino [23], que compreendia 132 dos 205 casos de cancro). WC, mas não BMI, teve uma associação limítrofe com câncer incidente após o controle para idade, sexo e tabagismo com ou sem DM (HR ajustado 1,02 [1,00-1,04]; p = 0,067 com DM ou HR 1,03 [1,00-1,04]; p = 0,066, sem DM em modelos)

Incident cancer

no câncer

valor-p

N2052688 -. Sexo (% masculino) 120 (58,5%) 1.290 (48,0%) 0.004 idade (anos) 56 ± 11.645 ± 12,5 0.001Ever fumante (%) 73 (35,6%) 667 (24,9%) 0.001Alcohol bebedor (%) 73 (35,6%) 994 (37,1%) 0.678Body Índice de Massa (kg /m

2) 24,9 ± 3.9624.1 ± 3.570.002Obesity (%) 45 (22,1%) 432 (16,1%) 0.015Waist Circunferência (cm) 0,001

bMale86.6 ± 10.282.7 ± 9.45Female78 0,6 ± ± 9.0875.0 obesidade 9.35Central (%) 75 (36,6%) 658 (24,5%) 0.001Hypertension (%) 74 (36,1%) 449 (16,7%) 0.001Diabetes (%) 36 (18,1 %) 241 (9,4%) 0.001HOMA-IR

a,

c1.21 (0.79-2.11) 1,11 (0.72-1.79) 0.119Fasting insulina (mIU /L) 5,10 (3,30-7,80) 4,90 (3,20-7,40) 0.683Dyslipidemia (%) 151 (73,7%) 1.707 (63,6%) 0.004Table 1. características basais clínicas de batatas fritas-1 (1995-6) Os participantes da coorte com e sem cânceres incidentes.

Os dados estão expressos como média ± DP, a menos que indicado de outra forma;

a log-transformados, antes da análise;

b p-valor ajustado ao sexo;

c excluídos 164 indivíduos com falta de dados; obesidade foi definida como IMC ≥27.5kg /m

2; obesidade central foi definida como WC 90 cm para homens, 80 centímetros para as mulheres; nunca fumante foi definido como fumante ou ex-; bebedor de álcool foi definido como o consumo regular de auto-relato de álcool. CSV Baixar CSV

Modelo 1

Modelo 2

Modelo 3

parâmetros basais

HR (95% CI)

valor-p

HR (95% CI)

valor-p

HR (95% CI)

p

Men1.21 (0.86-1.69) 0.2721.36 (0.98-1.89) 0.0651.34 (0.97-1.86) 0.080Age (anos) 1.07 (1.06-1.08) 0.0011.07 (1,06-1,08) 0,0011. 07 (1,06-1,08) 0.001WC (cm) 1,02 (1,00-1,03) 0,013 —- 1,02 (1,00-1,03) 0.019BMI (kg /m

2) —- 1,04 (1,00-1,08 ) 0,063 —- Diabetes ——– 1,20 (0,85-1,68) 0.300Ever smoker1.20 (0.86-1.68) 0.2951.20 (0.86-1.68) 0.2871.05 (0.96-1.15) 2 0.313Table . Cox de regressão de riscos proporcionais mostrando que a circunferência da cintura, mas não índice de massa corporal, previu independentemente desenvolvimento do câncer

Já fumante foi definido como fumante ou ex.; WC, circunferência da cintura; IMC, índice de massa corporal. CSV Baixar CSV

Parte II. Adipocinas e cânceres incidentes

1944 sujeitos retornaram para CRISPS2 (2000-4) avaliação. Após a exclusão de 45 indivíduos com cancros conhecidos ou dados incompletos na Crisp-2, um total de 1899 indivíduos do sexo masculino (882 e 1.017 fêmeas) foram incluídos na análise. 99 tinham desenvolvido cancros após um seguimento médio de intervalo de 9,5 anos (variação interquartil 8,8-10,3). Tabela 3 mostra que, em comparação com indivíduos sem câncer, aqueles que desenvolveram cancros eram mais propensos a ser do sexo masculino (p = 0,007), mais velhos (p 0,001), atual ou ex-fumante (p = 0,03), têm maior circunferência da cintura (p = 0,014), e a diabetes tipo 2 (p = 0,003) e a dislipidemia (p = 0,044) na linha de base (2000-4; CRISP2). Não houve diferença no IMC (p = 0,189), HOMA-IR (p = 0,143), o jejum nível de insulina (p = 0,323), a proporção com a hipertensão (p = 0,062) e de álcool (p = 0,518).

câncer Incidente

No câncer

valor-p

N991800 — Sexo (% homens) 59 (59,6) 823 (45,7) 0.007Age (anos) 61,2 ± 11.451.8 ± 11,8 0.001BMI (kg /m

2) 26,6 ± 4.0624.1 ± circunferência 3.510.189Waist (cm) 0,014

bMen86.2 ± 9.5084.2 ± 9.06Women79.0 ± 9.2276.2 ± 9.10Ever fumador (%) 35 (35,4) 459 (25,5) 0.030Alcohol bebedor (%) 33 (33,3) 656 (36,5) 0.518HOMA-IR

a,

c1.85 (1.28-2.89) 1,66 (1.15- 2.49) 0.143Fasting insulina (mIU /l) 7,40 (5,60-11,0) 7,30 (5,20-10,5) 0.323Diabetes (%) 26 (26,3) 267 (15,0) 0.003Hypertension (%) 35 (35,4) 482 (26,8) 0.062Dyslipidemia . (%) 70 (70,7) 1089 (60,6) 0.044Table 3. As características basais de batatas fritas-2 (2000-4), assuntos de coorte com e sem cânceres incidentes

Os dados são expressos como média ± SD salvo indicação em contrário; obesidade foi definida como IMC ≥27.5kg /m

2; obesidade central foi definida como WC 90 cm para homens, 80 centímetros para as mulheres;

a log-transformados, antes da análise;

b p-valor ajustado ao sexo;

c excluídos n = 99 sujeitos no tratamento da diabetes; Sempre fumante foi definido como fumante ou ex-; bebedor de álcool foi definido como o consumo regular de auto-relato de álcool. CSV Baixar CSV

biomarcadores da linha de base em 2000-4 (CRP, IL-6, RFNT2s, leptina, lipocalin 2 e A-FABP) teve correlação significativamente positiva com índices de WC obesidade e IMC, enquanto a adiponectina tiveram correlação negativa significativa (Tabela 4 ). A Tabela 5 mostra que os indivíduos que desenvolveram cancros teve um maior nível de linha de base hsCRP (P 0,001); IL-6 (p 0,001, ajustado ao sexo); RFNT2s (p 0,001, ajustado ao sexo) e lipocalina 2 (p = 0,027, ajustado ao sexo). Não houve diferença entre os dois grupos no nível de adiponectina, leptina e A-FABP.

Biomarkers

IMC

WC

r

p-valor ajustado ao sexo Sexo seguro-ajustado r

p-value

CRP0.38 0.0010.37 0.001IL-60.16 0.0010.17 0.001sTNFR20.11 0.0010.17 0.001Adiponectin-0.33 0.001-0.30 0.001Leptin0.60 0.0010.58 0.001Lipocalin 20.060.0090.11 0.001A-FABP0.43 0.0010.46 0.001Table 4. As correlações parciais entre os parâmetros basais e obesidade adipocinas de batatas fritas-2 (2000-4) indivíduos coorte

Todos os biomarcadores foram log-transformados antes. análise. CSV Baixar CSV

câncer Incidente

No câncer

valor-p

N991800 —

Biomarkers

CRP (mg /L) 0,98 (0.50-1.99) 0,72 (0.33-1.55 ) 0.001IL-6 (pg /mL) 0.001Men 0,76 (0,53-1,06) 0,58 (0,36-0,89) Women0.65 (0,38-0,98) 0,54 (0,36-0,81) RFNT2s (ng /mL) 0.001Men 2411,0 (1980,4-2752,6) 1990,4 (1700,1-2368,2) Women2052.4 (1817.2-2787.0) 1815,2 (1562.3-2147.8) adiponectina (mg /ml) 0.150Men5.88 (4,41-9,15) 5,50 (3,57-8,61) Women7.90 (4,59-11,92) 7,82 (5,36-11,59) leptina (ng /ml) 0.129Men 5,50 (2,19-8,76) 4,53 (2,25-7,06) Women13.66 (8,23-21,98) 11,40 (7,98-16,76) Lipocalina 2 (ng /ml) 0.027Men 39,04 (30,14-51,73) 37,58 (30,41-47,53) Women34.23 (26,64-57,18) 31,47 (25,32-40,18) A-FABP (ng /ml) 0.076Men 20,90 (15.17-26.66) 19,15 (14.09- 25.90) ​​Women27.49 (19.14-41.33) 24,24 (17.41-33.36) Tabela 5. biomarcadores da linha de base de batatas fritas-2 (2000-4), assuntos de coorte com e sem cânceres incidentes.

Os dados são expressos como média ± SD, salvo indicação de outra forma; todos os biomarcadores foram log-transformados, antes da análise; todos os p-valor ajustado ao sexo, exceto para CRP. CSV Baixar CSV

Após o ajuste para idade, sexo e tabagismo (Modelo 1 da Tabela 6), apenas linha de base IL-6 e RFNT2s continuaram a ser preditores independentes para cânceres incidentes com taxa de risco (HR) de 1,51 (95% CI 1,18-1,95, p = 0,001) por aumento de uma unidade log natural da IL-6, e 3,27 (95% CI 1,65-6,47, p = 0,001) por unidade de aumento de log natural em RFNT2s, respectivamente. conclusão similar foi alcançada quando WC e /ou status diabetes também foram incluídos como co-variáveis ​​(Modelo 2, 3 e 4 da tabela 6). Uma vez que os tumores são possíveis fontes de citocinas inflamatórias como a IL-6 e TNF-α, as análises foram repetidas após a exclusão de 8 pacientes que desenvolveram cancros no prazo de um ano a partir da linha de base, para reduzir o efeito de um tumor maligno pré-clínico. Resultados semelhantes foram obtidos com base IL-6 e RFNT2s permanecendo como preditores independentes de cânceres incidentes, com HR de 1,53 (1,18-2,00, p = 0,002) por aumento de unidade log natural de IL-6 e 3,15 (1,53-6,47, p = 0,002) por aumento de unidade log natural em RFNT2s, respectivamente.

Modelo 1

Modelo 2

Modelo 3

Modelo 4

(modelo básico

b)

(Modelo base + WC)

(Modelo base + Diabetes)

(Modelo base + WC + Diabetes)

parâmetros basais

HR (95% CI)

p -valor

HR (IC 95%)

valor-p

HR (95% CI)

valor-p

HR (IC 95%)

valor-p

CRP, por mg /L

a1.20 (0.99-1.44) 0.0621.17 (0.96-1.42) 0.1241.19 (0.98-1.43) 0.0731.17 (0.96-1.42) 0.127IL-6, por pg /ml

a1.51 (1.18-1.95) 0.0011.49 (1.15-1.91) 0.0021.52 (1.18-1.96) 0.0011.50 (1.16-1.94) 0.002sTNFR2, por ng /ml

a3.27 (1.65-6.47) 0.0013.21 (1.61-6.39) 0.0013.20 (1.62-6.29) 0.0013.16 (1.59-6.25) 0.001Lipocalin 2, por ng /ml1.23 (0,79-1,93 ) 0.3631.21 (0.77-1.90) 0.4011.23 (0.78-1.93) 0.3671.22 (0.77-1.91) 0.397Table 6. modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox mostrando linha de base IL-6 e RFNT2s previu independentemente cânceres incidentes.

a Log-transformado antes da análise;

b Modelo Base ajustado para idade, sexo e tabagismo. CSV Baixar CSV

Discussão

Há evidências agora a aumentar que a obesidade contribui para o desenvolvimento de muitos cancros, incluindo cancros do cólon, mama, fígado, vesícula biliar, endométrio, rim, próstata e pâncreas [24, 25]. A 5 kg /m

2 aumento no índice de massa corporal (IMC) acima do normal foi encontrado para aumentar o risco de desenvolvimento de muitos tipos de cancro por 24-59% em ambas as [3] sexos. Estudo realizado na região Ásia-Pacífico também mostrou um aumento de 5 unidades no IMC acima de 18,5 kg /m

2 raise all câncer e mortalidade por 1,09 vezes [26]. Embora a prevalência de obesidade foi mostrado para ser menor em populações chinesas, quando comparado com populações ocidentais, mesmo quando Ásia-Pacífico pontos de corte para a obesidade são adotados [15], uma tendência crescente, juntamente com a incidência ea mortalidade de muitos cânceres, é acredita observada e deve ser relacionado com a ocidentalização do estilo de vida [27]. Além disso, a composição de gordura corporal em chinês é diferente de suas contrapartes caucasianos e chineses tendem a ter mais obesidade central, e gordura visceral, assim, para um dado IMC após ajuste para idade e sexo [14]. Uma vez que os níveis circulantes dos adipocinas pró-inflamatórias são mais elevados na veia porta do que nas artérias periféricas em indivíduos obesos [28], a gordura visceral pode desempenhar um papel mais importante na contribuição para a inflamação sistémica do que a gordura subcutânea. Nesta coorte comunidade chinesa com uma prevalência relativamente baixa de obesidade (16,5% e 6,2%, tendo o IMC ≥27.5 kg /m

2 e BMI≥30 kg /m

2 respectivamente), demonstramos que a circunferência da cintura, uma indicador de adiposidade central, mas não BMI que representa a obesidade geral, foi um preditor independente significativo de desenvolvimento de câncer incidente, mesmo após o ajuste para o efeito da idade, o fator de risco mais forte nesta coorte. Este efeito diferencial de adiposidade central e geral sobre o risco de câncer também tem sido demonstrada em outros estudos na região da Ásia-Pacífico. Em um estudo de caso-controle de população chinesa relativamente magra, com média de IMC de 21,9 kg /m

2, um aumento da relação cintura-quadril aumentou o risco de câncer de próstata em 3 dobras, enquanto o risco incorrido pelo IMC não foi significativa [29 ]. Mais uma vez, em uma meta-análise de 30 estudos de coorte na região Ásia-Pacífico, WC, mas não o IMC, foi associada com aumento da mortalidade por câncer de pâncreas [30].

adipocinas pró-inflamatórias têm sido demonstrado in vitro que desempenham papéis patofisiológicos significativas em diferentes fases de tumorigénese, incluindo a proliferação de células de cancro, angiogénese e metástase [6,31]. Para além dos seus efeitos directos, adipocitoquinas pode também interagir com hormonas sexuais, globulina de ligação de hormonas sexuais, factor de crescimento semelhante à insulina ou as proteínas de ligação para mediar o desenvolvimento de cancros relacionados com a obesidade [32]. Neste estudo, demonstramos as correlações significativas entre os índices de obesidade e os níveis basais de marcadores pró-inflamatórias, entre as quais IL-6 e RFNT2s previsto independentemente desenvolvimento do câncer incidente.

IL-6 e TNF-α são citocinas-chave envolvidos na inflamação e imunidade [33,34]. Ambos tinham sido demonstrado in vitro para ser as relações entre estados inflamatórios crônicos e câncer, através da promoção da proliferação celular, aumentando a angiogênese e metástase de células de câncer [35,36]. Os dados epidemiológicos também apoiado o papel da IL-6 e TNF-α na promoção do cancro. Em um estudo caso-controle de 1298 mulheres na pós-menopausa nos Estados Unidos, Ho GY et al. demonstraram que indivíduos com IL-6 no quartil superior tiveram um risco relativo de 1,41 de desenvolver câncer colorretal, embora a associação foi insignificante após ajuste para nível de insulina basal [10]. Heikkila K et al. também mostrou IL-6 foi associado com aumento do risco de pulmão e câncer de mama em uma meta-análise de duas coortes de estudo prospectivo, Coração e Saúde da Mulher os britânicos e os Caerphilly coorte [11]. Além disso, em uma análise de sub-grupo de Estudo de Saúde das Enfermeiras, Chan et al. mostrou que o risco relativo de cancro colorrectal desenvolvimento foi de 1,67 (IC de 95% 1,05-268, p = 0,03) em participantes com quartil mais alto nível de sTNFR-2, quando comparado com aqueles no quartil mais baixo [12]. Embora nosso estudo foi o primeiro estudo prospectivo examinar os efeitos das adipocinas no desenvolvimento de câncer na população chinesa, nossas conclusões sobre IL-6 e sTNFR-2 estavam em linha com os dos grupos ocidentais.

Smoking, um poço conhecido factor de risco carcinogénico, tem sido associada com níveis de ambos IL-6 e TNF-α [37,38]. No presente estudo, o tabagismo foi mais prevalente no início do estudo entre aqueles que posteriormente desenvolveram câncer. Na análise multivariada, no entanto, o tabagismo não era um fator de risco independente significativo de desenvolvimento de câncer, possivelmente sugerindo que o efeito do tabagismo sobre o desenvolvimento do cancro é, pelo menos em parte, mediada por estas citocinas pró-inflamatórias.

O negativo conclusões sobre a adiponectina no presente estudo foi inesperado, pois isso adipocina anti-inflamatório inibiu o crescimento de várias linhas celulares de cancro da mama in vitro [39]. Em estudos epidemiológicos, hipoadiponectinemia tinha sido demonstrado para predizer o desenvolvimento de cancro da mama, do endométrio, do cólon, carcinoma da célula renal e muitas malignidades hematológicas [9]. A associação entre a adiponectina e da próstata, ou do pulmão, por outro lado, era menos consistente [40,41]. Isso pode explicar por que a adiponectina não surgiu como um fator de proteção em nossa coorte de próstata e pulmão constituía uma proporção significativa dos nossos casos de câncer.

Este estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, tendo em conta os números relativamente pequenos de casos de câncer incidente, os resultados deste estudo devem ser validados em estudos envolvendo maior número. Em segundo lugar, uma vez que avaliações iniciais foram realizadas mais de uma década atrás, e a lista de adipocinas está crescendo, nem todas as adipocinas foram medidos neste estudo. Em terceiro lugar, estradiol e seus metabólitos pode haver outros fatores de confusão importantes que não foram medidos. Numerosos estudos demonstraram os efeitos dos estrogênios sobre o desenvolvimento e progressão de cancros diferentes [23] e a produção de estrogênio no estado de obesidade será um aumento de aromatização periférica nos tecidos adiposos. No entanto, nossas análises de subgrupo em parâmetros obesidade e cancros dependentes de estrogénio foram limitados pelo pequeno número de eventos, resultando em poder insignificante para fazer uma conclusão definitiva. No entanto, os níveis de CRP, IL-6, RFNT2s foram encontrados para ser maior em indivíduos com baixos níveis de estrogénio (mulheres pós-menopausa, definidas como as mulheres com idade superior a 55, e indivíduos do sexo masculino) quando comparados com indivíduos do sexo feminino com idade inferior a 55 com os níveis de estrogénio presumivelmente mais elevados (Tabela S2 no ficheiro S1). Estudos anteriores também relataram um efeito supressor de estrogênio em ambas as adipocinas em níveis elevados, e em níveis baixos, nenhum efeito sobre a IL-6, mas efeito estimulador sobre α secreção de TNF [42]. Na obesidade, o aumento da produção de estrogénio por tecido adiposo seria tendem a diminuir a secreção destas adipocitoquinas e, portanto, o seu efeito sobre o desenvolvimento do cancro. Em quarto lugar, outros fatores que possam ter impacto sobre o desenvolvimento do câncer, tais como história familiar de malignidade, os fatores de estilo de vida como fatores da dieta e atividade física e história pessoal de doenças inflamatórias crónicas, não foram incluídos nas análises. Além disso, dados detalhados sobre medicações concomitantes que possam ter impacto sobre os níveis de inflamação ou adipocinas, tais como a aspirina, estatinas, bloqueadores do sistema e as tiazolidinedionas renina-angiotensina, não foram registradas. Finalmente, devido à limitação de um desenho do estudo observacional, os nossos resultados só poderia implicar associação, mas não relação de causalidade, embora vários mecanismos moleculares foram identificados vincular o desenvolvimento do cancro com citocinas elevados em estados inflamatórios crônicos.

Conclusões

Em conclusão, temos demonstrado em um estudo de base populacional que a circunferência de cintura alta e níveis séricos elevados de as adipocinas pró-inflamatórias, IL-6 e TNFR2, pode prever o desenvolvimento de cânceres em um grupo chinês com prevalência relativamente baixa obesidade. Estas associações são favoráveis ​​do papel da inflamação crônica de baixo grau, relacionados com a obesidade central, no desenvolvimento de cânceres, mesmo que uma relação causal não pode ser celebrado. Quando se tornam disponíveis e com uma melhor compreensão dos papéis dessas adipocinas em tumorigénese mais dados epidemiológicos, modelos de risco pode ser construída para identificar pacientes de alto risco para o desenvolvimento de malignidade para que as medidas apropriadas podem ser utilizados para reduzir os seus riscos. Por outro lado, em pacientes com malignidade estabelecido, o nível de citoquinas inflamatórias podem actuar como novos factores de prognóstico. Além disso, a inibição de citocinas inflamatórias potenciais proporciona novas estratégias para o tratamento de cancros ou para sensibilizar tumores a agentes quimioterapêuticos. Enquanto os antagonistas do receptor de IL-6 e TNF-alfa são actualmente utilizado clinicamente para o tratamento de uma ampla gama de perturbações reumatológicas ou hematológicas, será de interesse para o acompanhamento de pacientes tratados com tais agentes para quaisquer potenciais efeitos benéficos sobre o desenvolvimento do cancro .

Informações de Suporte

arquivo S1.

Armários.

doi: 10.1371 /journal.pone.0078594.s001

(DOCX)

Reconhecimentos

Os autores agradecem equipes médicas do Departamento de Saúde de Hong Kong para a sua assistência com os dados a recuperação do status morte-vida e causas de morte.